多组学整合分析揭示ROMO1在类风湿性关节炎、多发性硬化症和1型糖尿病中的共享遗传机制及ROS通路调控作用

本研究针对自身免疫疾病共病现象，通过整合GWAS、GEO、MSigDB和scRNA-seq数据，采用多组学方法鉴定出ROS通路关键基因ROMO1在类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)和1型糖尿病(T1D)中的共享遗传架构。研究发现ROMO1通过调控单核细胞功能参与疾病发生，其诊断AUC值最高达1.000，为自身免疫疾病的精准诊疗提供新靶点。

　　

自身免疫疾病如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)和1型糖尿病(T1D)的共病现象日益受到关注，全球发病率年增长率高达19.1%。这些疾病不仅严重影响患者生活质量，更存在显著的共病特征——约10.2%的英国人群同时患有两种以上自身免疫疾病。这种临床现象暗示着潜在的共享遗传机制，尤其是与线粒体功能障碍相关的活性氧(ROS)通路异常，但其具体分子机制尚不明确。

香港城市大学的研究团队在《Functional & Integrative Genomics》发表了一项突破性研究。通过整合基因组、转录组和单细胞多组学数据，研究人员首次系统揭示了ROS调节因子ROMO1在三种自身免疫疾病中的核心作用。研究采用差异基因表达分析(DGE)结合LASSO回归筛选关键基因，利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析细胞特异性表达模式，并通过孟德尔随机化(MR)验证因果关系。来自GEO数据库的16-144例临床样本和GWAS数据为研究提供多维证据支持。

ROMO1可能是RA、MS和T1D的关键共享遗传架构
通过分析全血转录组数据(GSE205962/RA、GSE17048/MS、GSE44314/T1D)，研究鉴定出8个共同差异表达基因。LASSO回归进一步锁定ROMO1为唯一在三种疾病中均被筛选的关键基因(λ_RA=0.010，λ_MS=0.012，λ_T1D=5.14×10^-4)。多组织验证显示ROMO1与单核细胞浸润呈显著相关性(RA:r=0.20,MS:r=0.41,T1D:r=-0.43)。

ROMO1可能通过ROS通路参与疾病发生
单基因GSEA分析发现ROMO1显著富集于核糖体通路(P<0.05)，并与线粒体电子传递链负相关。与MSigDB中256个ROS相关基因(ROSGs)的联合分析证实，ROMO1是唯一在三种疾病中均差异表达的ROSG。免疫浸润热图显示ROMO1与已知ROSGs(如CHCHD2、SOD1)具有高度相似的表达模式。

ROMO1具有疾病诊断潜力
ROC曲线分析显示，ROMO1对RA的诊断AUC达1.000(95%CI:1.000-1.000)，MS为0.910(95%CI:0.789-1.000)，T1D为1.000(95%CI:1.000-1.000)。单细胞测序发现CD14⁺HLA-DR⁺单核细胞中ROMO1表达显著降低(RA:P<0.001，T1D:P<0.01)，与疾病严重程度相关。

ROMO1调控单核细胞功能
孟德尔随机化分析揭示：ROMO1表达上调与单核细胞数量呈正相关(β=0.52,P=0.0083)，而与HLA-DR⁺单核细胞表型负相关。反向MR证实二者存在双向调控关系。细胞通讯分析表明ROMO1可能通过MIF信号通路(涉及CD74/CXCR4)影响单核细胞-T细胞互作。

该研究首次建立ROMO1-ROS-单核细胞的调控轴，为理解自身免疫疾病共病机制提供新视角。值得注意的是，ROMO1在RA中表现保护作用(OR=0.52)，在MS中却为风险因子(OR=3.42)，这种疾病特异性调控模式暗示其分子机制的复杂性。研究局限性在于样本异质性较大，未来需在特定组织中进行功能验证。这些发现为开发基于ROMO1靶点的广谱自身免疫治疗策略奠定理论基础，对实现精准医疗具有重要意义。