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为探究努南综合征 13 型（Noonan Syndrome 13）患者免疫缺陷与免疫失调机制，研究人员对 1 例携带 MAPK1 激活突变的 14 岁女孩进行研究。结果发现其存在免疫异常，提示对该类患者应测序 MAPK1 并评估免疫系统，为相关疾病诊疗提供新方向。
在生命的长河中，免疫系统如同忠诚的卫士，时刻守护着人体的健康。然而，当一些罕见疾病来袭，免疫系统的防线可能会出现漏洞。努南综合征（Noonan Syndrome，NS）就是这样一类复杂的遗传性疾病，一直以来，医学界对它的了解不断深入，但仍有许多未知等待探索。以往研究发现，NS 患者存在多种临床表现，不过对于其免疫系统方面的异常，尤其是免疫缺陷和免疫失调的具体机制，尚未完全明晰。在这样的背景下，开展深入研究来揭示这些谜团显得尤为重要。
来自爱尔兰儿童健康中心（Children’s Health Ireland at Crumlin）、德国弗莱堡大学医学中心（Medical Center-University of Freiburg）等机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们聚焦于一名 14 岁患有努南综合征 13 型的女孩，深入剖析其免疫状况，旨在为该类疾病的诊疗开辟新的道路。最终，他们发现了与疾病相关的关键基因突变，明确了其对免疫系统的影响，这一成果意义重大，为后续的临床诊断和治疗提供了关键线索。相关研究成果发表在《Journal of Clinical Immunology》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是全基因组测序，对患者的基因组进行全面检测，以寻找潜在的致病基因变异；其次是 Western Blot 和流式细胞术，通过这两种技术来检测相关蛋白的表达水平，从而分析突变基因对免疫系统的影响；此外，还进行了淋巴细胞免疫表型分析，详细研究淋巴细胞各亚群的变化情况。研究样本主要来自这名 14 岁的患者，为研究提供了一手资料。
临床病史
患者（P1）足月出生，婴儿期和儿童早期就出现生长发育迟缓、神经发育延迟以及典型的努南综合征面部特征。6 岁时被诊断为生长激素缺乏症，接受替代治疗后有一定效果。7 岁时，因反复呼吸道感染、复发性唇疱疹和慢性脂溢性皮炎转诊进行临床免疫学评估。检查发现其存在全低丙种球蛋白血症，对肺炎球菌疫苗的抗体反应受损，B 细胞区存在异常，包括过渡 B 细胞增多、类别转换记忆 B 细胞减少等。此外，患者还有慢性腹泻病史，最初诊断为乳糜泻，但后续发现可能是自身免疫性肠病。9 岁时进行全基因组测序，发现患者 MAPK1 基因存在杂合的新生致病性变异（c.238C>T；p.His80Tyr）。
研究突变对免疫系统的影响
为了探究 MAPK1 突变对患者免疫系统的影响，研究人员将患者外周血单个核细胞（PBMCs）中的 pAKT 和 pS6 水平与健康对照进行对比。通过 Western Blot 和流式细胞术检测发现，患者 PBMCs 和 T 细胞中 pS6 表达增加，但 B 细胞中未增加。这一结果表明，MAPK1 突变可能通过影响 Ras-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路，导致 T 细胞中 pS6 水平升高。
讨论
Ras-ERK 通路相关的致病性变异可导致多种临床特征，包括免疫缺陷、易患恶性肿瘤和自身免疫性疾病等。然而，除了与 NS 相关的淋巴管扩张导致的继发性低丙种球蛋白血症外，此前并未有 NS 患者感染易感性增加和低丙种球蛋白血症的报道。PI3K/AKT/mTOR 激酶通路相关基因突变会引发一系列临床表型，如活化的 PI3Kδ 综合征（APDS），包括易感染病毒、淋巴瘤、低丙种球蛋白血症和淋巴细胞增殖等。Ras-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 信号通路在细胞生存、增殖、代谢和对外界信号的反应中起着核心作用，且两条通路存在交叉调节。
本研究中的患者 P1 的临床和免疫学特征既类似于 Ras 病患者，又类似于免疫 TOR 病患者。研究人员推测，MAPK1 突变导致 T 细胞中 pS6 增加，可能是两条通路共同作用的结果，这也解释了患者感染易感性增加、低丙种球蛋白血症和免疫失调的原因。不过，患者 B 细胞区的异常可能是 T 细胞辅助功能缺陷所致，而非 B 细胞本身的内在疾病。未来还需要对更多努南综合征 13 型患者的免疫表型进行评估，以进一步明确这一结论。
综上所述，研究人员通过对这名 14 岁努南综合征 13 型女孩的研究，揭示了 MAPK1 基因突变与免疫缺陷和免疫失调之间的关联。这一研究成果具有重要意义，为临床医生在面对具有努南综合征表型且伴有免疫缺陷或免疫失调的患者时，提供了新的诊断思路，即应考虑对 MAPK1 基因进行测序。同时，对于携带 MAPK1 激活突变及 Ras-ERK 通路上其他基因突变的患者，也应更加仔细地评估其免疫系统，以便及时发现潜在的免疫问题并进行干预，为改善这类患者的健康状况奠定了坚实的理论基础，也为后续相关研究指明了方向。
