综述：Wnt信号通路对癌症中线粒体的调控作用：从机制到治疗

这篇综述系统阐述了Wnt信号通路（尤其是经典Wnt/β-catenin通路）通过调控线粒体分裂（Drp1）、呼吸（PDK1/PKM2）、代谢（TCA循环）和凋亡（BCL2/Bax）影响癌症发生发展的分子机制，并探讨了靶向Wnt和线粒体的抗癌药物（如PORCN抑制剂LGK974、GLS抑制剂CB-839）的临床转化前景，为个性化治疗提供新策略。

　　

线粒体与Wnt信号通路

作为真核细胞的能量工厂，线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸循环（TCA）维持细胞稳态。而Wnt信号通路作为进化保守的调控网络，包含经典（β-catenin依赖）和非经典（Wnt/Ca²⁺、Wnt/PCP）分支。经典通路中，Wnt配体结合FZD/LRP5/6受体后，通过破坏β-catenin降解复合体（含APC/GSK-3β）促进其核转位，激活TCF/LEF转录。线粒体丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PGAM5可通过与Axin1互作激活经典Wnt通路，使线粒体生物合成增加30-40%。

生理状态下Wnt对线粒体的调控

线粒体分裂关键蛋白Drp1受非经典Wnt5a/Ca²⁺通路调控：Wnt5a通过激活CaMKII/calcineurin促使Drp1磷酸化（Ser616）并定位于线粒体外膜。而经典Wnt通过CHD6-TMEM65轴增强线粒体ATP生成。脂肪细胞中Wnt3a处理可提升氧耗率（OCR），而SFRP5缺失会通过增强Wnt信号促进线粒体生物发生。

癌症中Wnt对线粒体的调控机制

线粒体分裂：肝癌中LATS2通过经典Wnt上调Drp1表达，促进分裂并抑制细胞存活。脂肪酸摄取可诱导Drp1^Ser616磷酸化，通过增加乙酰-CoA促进β-catenin乙酰化和Wnt激活。
呼吸代谢：经典Wnt通过PI3K/Akt/HIF1α上调GLUT1、LDHA、MCT1，抑制PDH复合体，促使有氧糖酵解（Warburg效应）。维生素C通过抑制β-catenin/TCF介导的c-Myc表达，下调PKM2/Glut1阻断该过程。
凋亡调控：宫颈癌中PAX2/Wnt/β-catenin轴抑制促凋亡Bax表达；三阴性乳腺癌（TNBC）中Wnt5b/c-Myc/MCL1级联通过维持线粒体质量抑制caspase非依赖性死亡。

靶向治疗策略

Wnt抑制剂：PORCN抑制剂LGK974（临床Ⅰ期）阻断Wnt配体棕榈酰化；Ipafricept（OMP-54F28）作为FZD8诱饵受体；TNK抑制剂XAV-939通过稳定Axin促进β-catenin降解。
线粒体靶向剂：复合体Ⅰ抑制剂二甲双胍联合2-脱氧葡萄糖可耗竭ATP；CPI-613（Devimistat）通过破坏TCA循环在胆管癌中显示协同疗效。
双靶点药物：多糖HcBPS2通过抑制Wnt并激活Bax/cytochrome C/caspase-9通路诱导肝癌凋亡；伪绵马酸B（PAB）通过下调PAX2恢复线粒体外膜通透性。

展望

精准分子诊断（如多组学测序）结合Wnt/线粒体双靶点药物与常规疗法（化疗/免疫治疗），将成为未来个性化癌症治疗的主流方向。需注意Wnt通路在不同癌种中的异质性——经典通路在结直肠癌（CRC）中促癌，而Wnt5a介导的非经典通路在乳腺癌中可能抑癌。