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这篇综述聚焦哮喘治疗难题，探讨了 IL-4 和 IL-13 在哮喘气道重塑中的关键作用及靶向治疗意义。研究发现，二者参与炎症和结构改变，针对它们的生物制剂虽有前景，但对气道重塑的影响仍待明确，为哮喘治疗研究提供了重要参考。
哮喘概述
哮喘是一种常见的慢性炎症性肺部疾病，影响各年龄段人群。全球有超 3 亿人受其困扰，在 2019 年约导致 50 万人死亡。哮喘具有高度异质性，由遗传和环境因素相互作用引发，可根据多种特征分为不同表型和分子亚型，如嗜酸性粒细胞性哮喘、Th2 “高” 和 Th2 “低” 哮喘等。
皮质类固醇是哮喘治疗的基石，但长期使用存在类固醇抵抗和副作用问题，如骨质疏松、糖尿病等。因此，针对特定炎症途径的靶向治疗药物应运而生，其中以白细胞介素（IL）-4、IL-5 和 IL-13 等 T2 细胞因子为靶点的生物制剂备受关注。
重症哮喘的病理生理特征
重症哮喘约占成年哮喘患者的 10%，其特征为持续强烈的气道炎症，对当前的类固醇治疗反应不佳或部分有效。激素波动和遗传差异导致女性重症哮喘更为普遍。此外，糖皮质激素受体（GR）的变异、抗炎基因表达降低以及促炎细胞因子（如 IL-2、IL-4、IL-13）水平升高，都与重症哮喘的类固醇抵抗有关。同时，IL-4、IL-13 及其受体的突变与哮喘严重程度相关，这些细胞因子在气道重塑中也发挥着重要作用。
哮喘中的气道重塑
气道重塑是哮喘的重要病理特征，指气道组织损伤后大小气道发生的永久性或半永久性结构变化，包括细胞和细胞外基质（ECM）成分改变、上皮细胞凋亡和脱落、黏液高分泌、气道平滑肌（ASM）增殖以及成纤维细胞活化等。基质金属蛋白酶（MMP）与组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的失衡会破坏 ECM 稳态，促进病理组织变化，但 IL-4 和 IL-13 在重症哮喘气道重塑中对 ECM、结构细胞和 MMP:TIMP 比例分布的具体作用机制仍有待研究。
IL-4 和 IL-13 在哮喘中的病理生理作用
IL-4 和 IL-13 是经典的 Th2 细胞因子，最初认为它们在过敏性哮喘发展中功能重叠，但实际上它们在疾病发病机制中具有不同作用。它们由多种细胞分泌，如 Th2 淋巴细胞、固有淋巴样 2 型细胞（ILC2）等，在哮喘炎症和气道重塑中发挥关键作用。
IL-4 和 IL-13 在哮喘气道重塑中的作用
- 上皮细胞脱落和黏液高分泌：IL-13 直接促进杯状细胞增生和 MUC5AC 过表达，抑制纤毛细胞形成，还能破坏黏液纤毛清除功能。IL-4 通过上调黏蛋白基因 MUC5 和 MUC4 促进黏液高分泌，二者还通过破坏紧密连接完整性，增加上皮通透性，导致上皮细胞损伤和功能丧失。此外，IL-13 通过调节 ECM 动态变化，促进成纤维细胞介导的 ECM 重塑，IL-4 则通过上皮 - 间质转化等机制参与气道重塑，但它们在这些过程中的具体作用仍有许多未知之处。
- 上皮下纤维化：上皮下纤维化会导致肺功能逐渐下降，IL-13 和 IL-4 均参与这一过程。IL-13 直接诱导肺成纤维细胞分化为 α - 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性的肌成纤维细胞，促进 COL1A2 表达，还通过激活 TGF-β1 和 MMP，间接放大纤维化过程。IL-4 对 ECM 沉积的作用更为复杂，既可以间接通过调节其他促纤维化因子发挥作用，也有研究表明它能直接驱动肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，但 IL-4 对弹性蛋白产生的影响尚不明确。
- 平滑肌质量增加：ASM 在哮喘中参与气道收缩和结构改变。IL-13 和 IL-4 通过调节 ASM 收缩性、受体信号、增殖和迁移等过程，导致气道高反应性和 ASM 增厚。IL-13 直接增强 ASM 收缩，促进其增殖和迁移，而 IL-4 对 ASM 的作用相对复杂，它能增加组胺敏感性，但对 ASM 增殖的影响尚不清楚，二者在调节 ASM 功能方面存在差异，且 IL-13 在 ASM 重塑中作用更为广泛。
IL-4/IL-13 受体复合物：信号通路
IL-4 通过与 I 型受体（IL-4Rα 和共同 γ 链（γC））或 II 型受体（IL-4Rα 和 IL-13Rα1）结合来传递信号，激活 Janus 激酶（JAK）家族成员，进而磷酸化信号转导和转录激活因子 6（STAT6），促进基因转录。IL-13 则主要与 II 型受体的 IL-13Rα1 结合，激活 JAK1 和酪氨酸激酶 2（TYK2），同样导致 STAT6 磷酸化和核转位。此外，IL-13 还能通过激活 NF-κB 等途径，影响细胞黏附、炎症反应等过程。比较二者信号传导，IL-4 在低浓度时激活 STAT6 的能力更强，而 IL-13 在高浓度时信号作用更明显。IL-13 还能与 IL-13Rα2 结合，其作用存在争议，既被认为是诱饵受体抑制炎症，又有研究表明它能介导 MUC5AC 表达和 TGF-β1 产生，参与纤维化过程。
哮喘管理
尽管哮喘药物不断发展，但仍有部分患者症状控制不佳。单克隆抗体（mAbs）已成为重要的维持治疗药物，可减少口服皮质类固醇的使用，但许多患者仍需低剂量吸入性皮质类固醇（ICS）进行长期治疗。目前针对 IL-4 和 IL-13 的靶向治疗药物不断涌现，为哮喘治疗带来新希望。
靶向 IL-4 和 IL-13 疗法：对重塑的影响
- 靶向抗 IL-4 疗法：Pascolizumab 是一种人源化单克隆抗体，能靶向 IL-4，在体外实验中有效抑制 IL-4 相关炎症反应，但在 II 期人体临床试验中效果不佳，可能是由于哮喘病理生理的复杂性以及 IL-4 和 IL-13 信号通路的重叠。Altrakincept 是一种吸入性人源化重组 IL-4R，能中和内源性 IL-4，早期试验显示其对肺功能有一定改善作用，但在 III 期临床试验中未能证明对轻度哮喘患者有效，且因其半衰期短，需要频繁给药，实用性较差。
- 靶向抗 IL-13 疗法：Anrukinzumab 是一种针对 IL-13 的人源化单克隆抗体，在轻度过敏性哮喘患者中短期治疗可改善肺功能，但对过敏原诱导的气道高反应性和痰嗜酸性粒细胞无持续影响，在未控制哮喘患者中效果有限，已停止开发。Lebrikizumab 是一种 IgG4 人源化单克隆抗体，能阻断 IL-4Rα/IL-13Rα1 信号通路，在不同哮喘严重程度患者中效果不同，对 Th2 炎症特征明显的患者效果较好，可降低哮喘发作率、改善肺功能，但存在免疫原性问题，其对气道炎症和重塑的影响仍有待明确。Tralokinumab 是一种靶向 IL-13 的人源化单克隆抗体，在临床前模型中能减少气道高反应性和嗜酸性粒细胞增多，临床试验结果显示其对不同生物标志物特征的患者效果各异，对高 FeNO 患者有一定疗效，但在一些试验中未能达到预期效果，其对气道重塑的作用还需进一步研究。
- 靶向 IL-4Rα：Pitrakinra 是一种 IL-4 变体，作为 IL-4Rα 拮抗剂，在早期试验中有一定疗效，但因其疗效有限、作用时间短、需要频繁给药等问题，在 III 期开发中终止。Dupilumab 是 FDA 批准的针对 IL-4Rα 的全人源单克隆抗体，能抑制 I 型和 II 型受体信号传导，在多项临床试验中显示出良好效果，可减少哮喘发作、改善肺功能、降低 Th2 生物标志物水平，但对肺功能长期下降的影响仍不确定，其对气道重塑的长期影响也有待进一步研究。
- 靶向 IL-13Rα1：Eblasakimab 是一种针对 IL-13Rα1 的新型单克隆抗体，目前正在研究用于特应性皮炎，尚未有针对哮喘的研究评估其效果，但鉴于其作用机制，有望在哮喘治疗中发挥作用。
结论和未来展望
全身用皮质类固醇在哮喘治疗中存在局限性，尤其是对类固醇抵抗的重症哮喘患者。IL-4 和 IL-13 在过敏性哮喘发展中起关键作用，针对它们的单克隆抗体治疗取得了一些进展，但这些治疗对预防肺功能下降和气道重塑的机制仍不明确。未来需要进一步研究 IL-4 和 IL-13 在重症哮喘气道重塑中的分子机制，开发更有效的联合治疗策略，利用先进技术评估治疗效果，以改善重症哮喘患者的治疗现状。
