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本文聚焦人体棕色脂肪组织（BAT），阐述其在冷诱导非颤抖性产热（NST）和冷适应中的关键作用。急性冷暴露激活 BAT 产热维持体温，长期冷暴露使其募集，增强 NST 能力与耐寒性，且该适应存在跨代效应，为相关研究提供重要参考。
棕色脂肪组织（BAT）的发现与研究背景
恒温哺乳动物在低于热中性区的环境温度下，会通过多种生理反应维持体温恒定，如皮肤血管收缩减少散热、骨骼肌颤抖增加产热等。除颤抖产热外，哺乳动物还拥有自主调节的非颤抖性产热机制，棕色脂肪组织（BAT）就是非颤抖性产热（NST）的重要场所。BAT 常见于冬眠动物和小型啮齿动物，当它们暴露在寒冷环境中，体表温度传感器（瞬态受体电位（TRP）通道）感知冷信息并传递至大脑，进而激活交感神经。神经末梢释放的去甲肾上腺素通过 β- 肾上腺素能受体刺激棕色脂肪细胞，引发一系列细胞内反应，包括甘油三酯水解、脂肪酸氧化，并激活棕色脂肪细胞线粒体特有的产热分子解偶联蛋白 1（UCP1）。
人类 BAT 的存在最早由 Hatai 发现，他在人类胎儿的肩胛间和颈部区域组织中找到多腔室棕色样脂肪细胞。早期解剖学研究认为，BAT 在胎儿和婴儿期含量丰富，但出生后迅速减少，在健康成年人中难以宏观识别，因此曾普遍认为其在成年人中不存在或含量极少，作用可忽略不计。然而，利用放射性核素技术（18F - 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）和计算机断层扫描（CT））的研究，证实了成年人体内存在大量代谢活跃的 BAT，这一发现极大推动了 BAT 的临床前和临床研究。
冷诱导人体 BAT 的激活
在小型啮齿动物中，冷暴露不仅激活甘油三酯水解和脂肪酸氧化，还能促进 BAT 对葡萄糖的利用，这一过程与 UCP1 依赖的产热密切相关。在人类中，可利用 FDG-PET 成像技术检测组织葡萄糖利用情况。临床研究发现，FDG-PET 有时会检测到肩部和胸椎区域非肿瘤脂肪组织的对称性 FDG 摄取，且这种摄取在寒冷季节增加，使用 β- 肾上腺素能阻滞剂预处理会减少。
研究人员通过对健康志愿者的研究进一步证实，在温暖条件（28°C）下，FDG 主要在大脑、心脏有摄取，脂肪组织中难以检测到；而在轻度寒冷条件（19°C）下，除大脑和心脏外，锁骨上和椎旁区域的脂肪组织会出现明显的 FDG 摄取，且肌肉未发生颤抖。不同研究小组在不同冷暴露条件下均得到类似结果，且 β- 肾上腺素能激动剂给药也能诱导出与冷暴露类似的 FDG 摄取。此外，利用18F 标记的脂肪酸衍生物和15O 标记的氧气和水进行 PET 检查，也证实了冷诱导人体 BAT 的代谢激活。
研究还发现，冷暴露激活的人体 BAT 常位于锁骨上、椎旁区域，有时也出现在腋窝和颈部区域，其活性和含量存在显著个体差异，部分人即使冷暴露也检测不到 BAT。BAT 的活性和含量与年龄呈负相关，与体脂率呈负相关，且具有季节性变化，冬季较高。
冷诱导 NST 与 BAT
虽然 FDG-PET/CT 有助于观察和评估人体 BAT，但无法准确估算 BAT 的总产热量和能量消耗，因为 FDG 摄取还受其他能量底物影响，且胰岛素也会使 BAT 的 FDG 摄取增加，与产热无关。不过，多方面证据表明，FDG-PET/CT 检测到的人体 BAT 具有产热潜力，在 NST 和全身能量平衡中发挥作用。
通过测量组织氧摄取和血流可直接量化组织氧化代谢和产热。研究发现，急性轻度冷暴露可使颈部 - 锁骨上脂肪组织的氧消耗显著增加，同时全身能量消耗（EE）也增加，且 BAT 含量高的人增加更明显。此外，通过无线热敏电阻探头和红外热像仪监测 BAT 上方皮肤温度（Tskin），发现锁骨上区域皮肤温度变化与 BAT 活性 / 体积呈正相关，这也表明 BAT 具有产热活性。
研究冷诱导产热（CIT）与 BAT 活性 / 体积的关系发现，在温暖条件下，EE 主要取决于体型，有无活跃 BAT 的个体 EE 相近；冷暴露后，有 BAT 的个体 EE 增加幅度更大，且 CIT 与 BAT 活性呈高度正相关。不过，也有研究存在争议，直接量化组织氧化代谢和产热时，发现冷诱导的 BAT 产热远低于整体 CIT，可能原因是低估了全身 BAT 总量，或其他组织的产热在冷诱导 NST 中更重要，具体机制仍需进一步研究。
BAT 与冷适应
BAT 的功能调节在急性和慢性激活时有所不同。长期冷暴露会使颤抖逐渐减少，而全身 EE 仍保持较高水平，这意味着 BAT 的 NST 增加。动物研究表明，长期冷暴露会募集产热的棕色和米色脂肪细胞，增加 NST 能力。人类研究也发现，每日在 17°C 冷暴露 2 小时，持续 6 周，可使 CIT 增加，BAT 活性增强，体脂量减少，且 BAT 活性与体脂量变化呈负相关。
其他研究也证实，重复冷暴露可增加 BAT 活性 / 体积，短期冷适应对肥胖人群和 2 型糖尿病患者也有类似效果。此外，生活在西伯利亚的人群研究显示，户外工作者脂肪细胞中 UCP1 表达更高。meta 分析表明，平均户外温度每升高 5°C，激活的 BAT 患病率降低 1%。这些都表明，人体对寒冷环境的适应与 BAT 产热能力增强密切相关，也解释了 BAT 活性和 NST 的季节性变化。
亲代冷暴露与子代 BAT
BAT 的质量和活性会随季节波动，重复冷暴露诱导的 NST 和 BAT 活性增加在停止冷暴露几周后会降至基础水平。但早期生活阶段的环境应激，如冷暴露，可能会影响组织功能的产后发育，导致成年后长期的代谢变化，这符合健康与疾病的发育起源（DOHaD）理论。例如，孕期和哺乳期高脂饮食诱导的母体肥胖，会导致子代出现代谢功能障碍，包括肥胖、葡萄糖不耐受和 BAT 产热受损。
在冷应激方面，有研究报道，新生动物在较低环境温度下饲养，成年后对冷的耐受性增强，BAT 活性增加。在人类中，回顾性研究提示儿童早期可能是 BAT 发育可塑性的敏感阶段，但目前尚无前瞻性研究探讨儿童早期冷暴露对成年后 BAT 和 NST 的影响。
动物研究还发现，冷应激不仅影响暴露个体，还可能影响下一代。例如，母羊妊娠后期冷暴露可使新生羔羊的 CIT 增加，BAT 产热活性增强；雌性小鼠孕期处于较低环境温度，其子代出生后在常规温度饲养至 2 - 3 个月时，虽 BAT 产热活性无差异，但肌肉和瘦体重降低，全身 EE 减少，葡萄糖耐量受损。近期研究表明，亲代冷暴露对子代 BAT 的影响可能通过父系遗传。小鼠实验发现，雄性冷暴露可使子代雄性 BAT 增加，代谢改善，抵抗饮食诱导的肥胖；人类研究也发现，有活跃 BAT 的个体更可能在寒冷月份受孕。
此外，多种基因与人类 BAT 的调节密切相关。如 UCP1 和 ADRB3 基因的单核苷酸多态性（SNP）对 BAT 随年龄的变化有影响，UCP1 基因型变化会改变冷诱导 NST 的效率，ADRB2 和 LEPR 基因的单核苷酸变化也会影响 BAT 活性。这些 SNP 至少部分解释了 BAT 活性的个体和种族差异，也可能参与了人类向寒冷地区迁移和定居过程中对冷适应性的自然选择。
结论
冷应激在不同时间尺度上影响产热的 BAT。急性冷暴露几分钟内即可激活 BAT，诱导 NST，维持体温；长期冷暴露通过增殖棕色脂肪细胞和诱导产热的米色脂肪细胞募集 BAT，增加 NST 能力，提高耐寒性，且这种 BAT 适应还可传递给下一代。
尽管人类 BAT 研究取得了显著进展，但在评估人体 BAT 的方法上仍存在关键问题。目前 FDG-PET/CT 虽被视为金标准，但设备成本高、有辐射暴露，难以频繁重复测量。因此，迫切需要建立更微创、低成本、简便的定量评估人体 BAT 的方法，以推动前瞻性人体研究。
