系统遗传学揭示小鼠宿主淀粉酶基因座、肠道微生物组与代谢性状之间的关联

为探究宿主遗传变异如何影响肠道微生物群落及细菌代谢生态位，研究人员以杂交小鼠多样性面板（HMDP）的 90 种近交高脂血症小鼠为对象开展研究。结果发现宿主淀粉酶基因座变异与肠道微生物群落（肠型）相关，且影响宿主代谢性状。研究成果发表在《Microbiome》杂志上

　　

在奇妙的生命科学领域，肠道微生物群落宛如一座神秘的宝藏库，与哺乳动物的健康息息相关。从肥胖、糖尿病等代谢性疾病，到心血管疾病，再到自身免疫和炎症性疾病，诸多健康问题都与肠道微生物组的改变有着千丝万缕的联系。虽然科学家们知道宿主遗传变异和环境因素会对肠道微生物组产生影响，也发现了不同的肠道微生物群落类型 —— 肠型，但其中的具体机制却如同迷雾，亟待揭开。特别是宿主遗传学究竟如何调节微生物肠型，以及与之相关的代谢功能，这些关键问题始终困扰着科研人员。同时，在研究过程中，环境因素难以控制，尤其是在人体研究中，这无疑给探索真相增加了重重困难。

为了突破这些困境，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin - Madison）、加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于宿主遗传变异、肠道微生物组和代谢性状之间的关系，展开了深入研究。最终，研究成果发表在《Microbiome》杂志上，为我们带来了全新的认知。

在这场科研探索中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们建立了包含 90 种 Ath - HMDP 小鼠的队列，这些小鼠被喂食高脂饮食 16 周，用于模拟相关代谢疾病状态 。接着，对小鼠盲肠内容物进行宏基因组测序，以全面分析肠道微生物组的组成和功能。同时，利用基因组关联分析（GWAS），将肠道微生物的特征与小鼠基因组进行关联研究，寻找潜在的遗传位点。此外，还通过数字 PCR（dPCR）测定淀粉酶基因的拷贝数，从多个角度深入探究各因素之间的联系。

研究结果丰富而具有启发性：

• 肠道宏基因组特征：对 90 种 Ath - HMDP 小鼠盲肠内容物的宏基因组分析显示，肠道微生物群组成在不同菌株间差异巨大。研究共鉴定出 459 种细菌分类群、2127 种 KO 功能和 294 种代谢途径，并确定了 “核心微生物组物种”。通过主坐标分析（PCoA）和聚类分析，发现了三种不同的肠型，分别由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）和疣微菌门（Verrucomicrobia）主导。这一发现为后续研究不同肠型的特征和功能奠定了基础123。

• 宿主遗传学与肠道微生物组的关联：通过 GWAS 分析，研究人员发现了 646 种功能、138 种物种和 109 种途径与至少一个基因座显著相关，并在 3 号染色体上确定了一个 GWAS 热点区域。该区域包含多个淀粉酶基因，与厚壁菌门和拟杆菌门肠型相关。进一步研究发现，淀粉酶基因座的遗传变异（如 SNP rs31001780）与肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度有关，表明宿主淀粉酶基因座的变异可能影响肠道微生物群落的组成456。

• 细菌碳水化合物代谢的作用：研究表明，细菌的碳水化合物代谢在宿主淀粉酶基因座和肠道微生物肠型之间起重要介导作用。例如，淀粉降解途径（PWY - 6737）与拟杆菌门 CAGs 呈正相关，与厚壁菌门 CAGs 呈负相关。此外，具有更多多糖利用位点（PULs）的拟杆菌门 Muribaculaceae MAGs 与 Amy1 表达水平呈负相关，低淀粉酶基因拷贝数的小鼠中 Muribaculaceae 丰度更高，这一系列结果揭示了碳水化合物代谢在塑造肠道微生物群落中的关键作用789。

• 肠型与宿主性状的关联：研究人员还发现，不同肠型的物种与宿主的代谢性状密切相关。如动脉粥样硬化病变大小与拟杆菌属（Bacteroides sp.）和 Bilophila sp. 呈正相关，与 Roseburia sp. 呈负相关；血浆 HDL 和 LDL/VLDL 水平与厚壁菌门 CAG 细菌呈正相关，与拟杆菌门 CAG 细菌呈负相关；肝纤维化与拟杆菌门 CAG 物种呈负相关，与厚壁菌门 CAG 物种呈正相关 。通过双向孟德尔随机化（MR）分析，进一步证实了微生物功能 PC1 与肝纤维化面积和 HDL 胆固醇之间存在显著的因果关系1011。

综合来看，该研究通过系统遗传学方法，全面深入地揭示了宿主遗传变异、肠道微生物肠型和宿主代谢性状之间的紧密关系。研究表明，宿主淀粉酶基因座的变异可能是小鼠肠道微生物组的关键决定因素，不同肠型的微生物功能和代谢途径对宿主的心血管代谢表型有着重要影响。这一研究成果不仅为理解宿主 - 微生物相互作用的分子机制提供了新的视角，也为未来开发基于微生物组的治疗策略，干预代谢性疾病和肝脏疾病等提供了潜在的靶点和理论依据，在生命科学和医学领域具有重要的意义和广阔的应用前景。