NCAPH通过MEK/ERK/PD-L1通路调控卵巢癌糖代谢重编程与干细胞特性的机制研究

为解决卵巢癌（OC）高复发率和化疗耐药性问题，广州医科大学团队聚焦NCAPH基因，通过体外实验和裸鼠模型揭示了其通过激活MEK/ERK/PD-L1通路促进OC细胞糖代谢重编程（ECAR/OCR失衡）和干细胞特性（SOX2/OCT4上调）的作用机制。该研究为靶向NCAPH的OC治疗策略提供了新依据，发表于《Journal of Ovarian Research》。

　　

卵巢癌是女性生殖系统中最致命的恶性肿瘤之一，70%患者确诊时已处于晚期，且化疗后易复发耐药。这种临床困境与肿瘤细胞的代谢异常和干细胞特性密切相关。近年来，科学家发现非结构维持染色体凝缩蛋白I复合体亚基H（NCAPH）在多种癌症中高表达，但其在卵巢癌中调控糖代谢和干性的机制仍是未解之谜。

广州医科大学的研究团队在《Journal of Ovarian Research》发表论文，首次阐明NCAPH通过MEK/ERK/PD-L1信号轴驱动卵巢癌恶性进展的双重机制。研究人员发现：① NCAPH在卵巢癌细胞系（SKOV3/OVCAR3等）中显著高表达；② 敲低NCAPH可抑制细胞成球能力和干细胞标志物（SOX2/OCT4）；③ 干扰NCAPH导致糖酵解关键酶（PKM2/HK2/LDHA）表达下降，伴随乳酸生成和葡萄糖消耗减少；④ 机制上NCAPH通过磷酸化激活MEK/ERK通路进而上调PD-L1；⑤ 动物实验证实NCAPH沉默可抑制移植瘤生长。该研究为开发靶向NCAPH的代谢-免疫联合疗法提供了理论支撑。

关键技术包括：RT-qPCR/Western blot检测基因蛋白表达、Seahorse XF分析仪测定ECAR/OCR、裸鼠皮下成瘤实验、免疫组化评分（IRS）等。

主要结果

1. NCAPH表达上调：在卵巢癌细胞中mRNA和蛋白水平均显著高于正常卵巢上皮细胞（HOSEPiC），SKOV3细胞中表达最高。
2. 干细胞特性抑制：shRNA敲低NCAPH后，细胞成球数量减少70μm以上球体减少，SOX2和OCT4蛋白表达降低。
3. 糖代谢重编程逆转：NCAPH沉默导致ECAR下降40%、OCR升高25%，同时乳酸和葡萄糖代谢产物减少。
4. 信号通路调控：p-MEK/p-ERK/PD-L1蛋白表达被抑制，MEK激动剂LM22B-10可部分逆转表型。
5. 体内实验验证：NCAPH敲除组裸鼠肿瘤体积/重量减少50%，组织Ki67阳性率降低。

结论与意义
该研究首次揭示NCAPH通过MEK/ERK/PD-L1轴同时调控卵巢癌两大恶性特征：糖酵解增强（Warburg效应）和干细胞特性维持。这不仅解释了化疗耐药的结构基础，还为临床提供三个潜在靶点：① NCAPH可作为预后标志物；② MEK抑制剂联合PD-L1阻断可能增强疗效；③ 靶向代谢重编程或可逆转干性。未来需进一步探索NCAPH与通路蛋白的直接相互作用位点，以及其在人体组织中的表达谱。这项研究为突破卵巢癌治疗瓶颈提供了新的分子视角。