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特发性肺纤维化（IPF）治疗手段有限，研究人员开展了针对经新型脂质纳米颗粒 - 信使 RNA（LNP-mRNA）系统产生的瞬时抗纤维化嵌合抗原受体（CAR）T 细胞治疗活性及肺再生机制的研究。结果显示该疗法可清除纤维化，恢复肺结构和功能，为 IPF 患者带来新希望。
在呼吸健康的领域中，特发性肺纤维化（IPF）宛如一颗毒瘤，严重威胁着人们的生命健康。这是一种病因不明的纤维性间质性肺疾病，发病率和死亡率居高不下。目前，针对肺纤维化的临床治疗手段极为有限，传统药物虽试图阻断相关信号通路，但效果并不理想。在这样的困境下，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
上海交通大学生命科学与生物技术学院机械生物学与医学工程研究所等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们致力于评估通过新型脂质纳米颗粒 - 信使 RNA（LNP-mRNA）系统在体内产生的瞬时靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞（FAPCAR-T）的治疗活性，并探索在博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型中肺的再生机制。
研究人员运用了蛋白质组学、单细胞测序（scRNA-seq）等关键技术，对 BLM 诱导的年轻 / 老年小鼠肺纤维化模型在 LNP-mRNA 治疗前后进行了全面分析。
在 LNP-mRNA 系统方面，研究人员通过用等量的 β- 谷甾醇替代胆固醇优化了 LNP 成分，提高了转染效率。添加 CD5 抗体赋予了颗粒靶向识别能力，经优化的 CD5/βLNP 可有效将 FAPCAR-mRNA 递送至 T 细胞。
FAPCAR-T 细胞的生成与特性研究中，设计的两种 FAP 靶向 CAR 序列 FAPCAR 2.1 和 FAPCAR 2.2 在 T 细胞膜上有较高表达。CD5/βLNP-FAPCAR 2.2 相较于 CD5/βLNP-FAPCAR 2.1，在不改变裂解能力的情况下，细胞因子释放减少约 30%，显示出优化跨膜结构域（TMD）的优势。
在治疗效果评估上，CD5/βLNP-FAPCAR 2.2 治疗成功在体内产生 FAPCAR-T 细胞。在年轻和老年小鼠肺纤维化模型中，该治疗显著减轻了肺纤维化程度，提高了生存率，恢复了肺的结构和功能，且对器官无明显毒性和损伤。
蛋白质组学分析表明，肺纤维化过程中细胞外基质（ECM）蛋白表达发生显著变化，导致 ECM 硬度增加，抑制了肺泡上皮细胞的分化。而 CD5/βLNP-FAPCAR 2.2 治疗可调节 ECM、炎症和免疫相关蛋白的表达，促进肺泡上皮细胞从 AT2 向 AT1 的分化。
单细胞测序分析揭示，治疗后多种细胞类型发生变化。成纤维细胞中，表达 Col1a1 和 Col3a1 的纤维化和炎症相关亚群减少；肺泡细胞中，增殖性肺泡祖细胞（PAPCs）显著增加，促进了 AT1 细胞的补充；巨噬细胞中，纤维化相关的亚群减少，Apoe+单核细胞来源的巨噬细胞参与了肺泡巨噬细胞的补充和免疫重建；T 细胞中，成熟效应细胞和记忆 T 细胞数量增加，增强了免疫反应。
这项研究意义重大，它为肺纤维化的治疗提供了一种全新的潜在策略，即通过 LNP-mRNA 系统产生的 FAPCAR-T 细胞清除过度激活的成纤维细胞，恢复肺的结构和功能。这一成果为 IPF 患者带来了新的希望，有望改善他们的预后。同时，研究还深入揭示了肺纤维化和再生的分子机制，为进一步理解肺部疾病的病理过程和开发更有效的治疗方法奠定了基础。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为相关领域的研究开辟了新的方向。
