靶向 p300/CBP 溴结构域：提升免疫检查点阻断疗法疗效的新策略

免疫检查点阻断（如阻断程序性死亡配体 1，PD-L1）治疗癌症效果有限。研究人员开展靶向 p300/CBP 溴结构域的研究，发现抑制剂 CCS1477 可降低 PD-L1 表达、调节肿瘤微环境，增强免疫检查点阻断（ICB）疗法疗效，为癌症治疗提供新思路。

　　免疫检查点（如程序性死亡配体 1，PD-L1）的阻断在癌症治疗中展现出一定前景，但在许多癌症类型中，临床响应仍存在局限。先前研究表明，p300/CBP 可介导 PD-L1 启动子的乙酰化，进而调控 PD-L1 的表达。在本研究中，研究人员使用团队研发的选择性溴结构域抑制剂 CCS1477，进一步探究 p300/CBP 溴结构域在调节 PD-L1 表达中的作用。研究发现，p300/CBP 溴结构域对于 PD-L1 增强子上的组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸（H3K²⁷）乙酰化至关重要。抑制这一修饰可显著降低增强子活性和 PD-L1 转录水平，包括外泌体中的 PD-L1，而外泌体 PD-L1 被认为是多种癌症对 PD-L1 阻断疗法产生耐药性的关键因素。此外，CCS1477 处理能够通过抑制白细胞介素 6（IL-6）、集落刺激因子 1（CSF1）和集落刺激因子 2（CSF2）等关键细胞因子，显著减少肿瘤微环境（TME）中的髓源性抑制细胞（MDSCs），这些细胞因子在 MDSC 的分化和募集过程中发挥着关键作用。通过降低 PD-L1 表达并调节具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，CCS1477 为肿瘤浸润淋巴细胞创造了更有利的环境，显著增强了免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效。值得注意的是，这些效应在前列腺癌和黑色素瘤模型中均有观察到，这突出了抑制 p300/CBP 溴结构域在改善 ICB 治疗效果方面具有广泛的治疗潜力。