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过敏性疾病患病率上升，现有治疗策略有限。研究人员开展了 MAS - 相关 G 蛋白偶联受体 - X2（MRGPRX2）拮抗剂的研究，开发出 PSB - 172656，它能有效抑制人肥大细胞脱颗粒，有望治疗相关疾病。
在全球范围内，过敏性疾病的日益流行正成为一项重大的健康挑战。据世界过敏组织统计，大约 30 - 40% 的全球人口受到一种或多种过敏症的影响，这些过敏症状从轻到重，严重时甚至会危及生命。在过敏反应的众多机制中，MAS 相关 G 蛋白偶联受体 X2（MRGPRX2）介导的反应逐渐受到关注，它可导致免疫细胞尤其是肥大细胞（MCs）的直接激活，引发非免疫球蛋白 E（IgE）依赖的过敏反应（此前被称为伪过敏反应，现归类为 VII 型过敏）。而且，MRGPRX2 还与哮喘、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、特应性皮炎等多种疾病密切相关。然而，目前针对这些疾病的治疗策略非常有限，现有的 MRGPRX2 拮抗剂不仅数量稀少，还普遍存在效力不足、选择性差和类药性质不理想等问题。因此，开发高效、高选择性且具有良好类药性质的 MRGPRX2 拮抗剂迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自德国波恩大学（University of Bonn）、比利时鲁汶大学（KU Leuven）等多个研究机构的研究人员开展了深入研究。他们通过多学科联合的方法，成功开发出一种新型的小分子 MRGPRX2 拮抗剂 PSB - 172656（3 - 乙基 - 7,8 - 二氟 - 2 - 异丙基苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2 - a] 嘧啶 - 4 (1H) - 酮）。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上，为治疗肥大细胞介导的超敏反应和慢性炎症性疾病带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是 β - 抑制蛋白招募试验，利用重组中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系筛选 MRGPRX2 拮抗剂；其次是钙动员试验，在过表达 MRGPRX2 的细胞系中研究拮抗剂对 Gq蛋白依赖信号通路的抑制作用；另外还使用了分子对接技术，预测拮抗剂与 MRGPRX2 的结合模式 。
研究结果如下：
- 发现新型 MRGPRX2 拮抗剂：通过对化合物库的筛选，发现了先导化合物 1（2 - 甲基 - 3 - 丙基苯并 [4,5] 咪唑并 [1,2 - a] 嘧啶 - 4 (1H) - 酮），它对 MRGPRX2 具有选择性抑制作用，后续通过结构优化得到了一系列更高效的拮抗剂，其中 PSB - 172656 表现最为突出123。
- PSB - 172656 的特性研究：PSB - 172656 具有亚纳摩尔级的效力，在钙动员试验中，其 Ki值为 0.142nM；代谢稳定性高，在人肝微粒体中孵育时，估计半衰期大于 90 分钟；细胞毒性低，在浓度高达 10μM 时对细胞活力无影响；选择性高，对其他 MRGPRX 亚型几乎无阻断作用。此外，PSB - 172656 对多种 MRGPRX2 激动剂诱导的激活均有抑制作用，且呈竞争性抑制模式345。
- PSB - 172656 对肥大细胞的作用：在表达人 MRGPRX2 的大鼠嗜碱性白血病细胞（RBL - 2H3）、人实验室过敏疾病 2（LAD2）肥大细胞系和原代人皮肤肥大细胞中，PSB - 172656 均能有效抑制 MRGPRX2 介导的肥大细胞脱颗粒，且不影响 IgE 或 C3a 途径，表明其具有高度的选择性678。
- PSB - 172656 对小鼠 MRGPRB2 的作用：PSB - 172656 对小鼠 MRGPRB2 也有高效的阻断作用，Ki值为 0.302nM。在小鼠实验中，它能有效阻断 MRGPRX2/MRGPRB2 激动剂 C48/80 诱导的气管收缩和局部过敏反应，降低血浆中关键炎症因子 CC - 趋化因子配体 2（CCL2）和白细胞介素 - 8（IL - 8）的水平，显示出强大的抗炎效果91011。
研究结论与讨论部分指出，PSB - 172656 是目前报道的最有效的 MRGPRX2 拮抗剂，具有独特的非肽模拟结构，不仅能高效阻断人 MRGPRX2，还能抑制其小鼠同源物 MRGPRB2。它在人肥大细胞和小鼠疾病模型中均展现出良好的效果，有望成为研究 MRGPRX2 和 MRGPRB2 生理病理作用的重要工具，为治疗目前难以治愈的肥大细胞相关疾病提供了新的潜在药物选择。不过，该研究也存在一定的局限性，例如 MRGPRB2 并非灵长类特异性 MRGPRX2 的直接、紧密相关的唯一同源物，因此还需要在临床研究或非人灵长类动物研究中进一步验证 PSB - 172656 的体内效果。此外，关于该拮抗剂的慢性毒性、驻留时间以及与受体结合的晶体结构等方面，也有待进一步深入研究。但总体而言，这项研究为过敏和炎症性疾病的治疗开辟了新的道路，具有重要的科学意义和临床应用前景。
