构建神奇蘑菇中裸盖菇素 / 脱磷酸裸盖菇素 PBPK 模型：跨物种解析助力精准医疗

裸盖菇素（Psilocybin）治疗抑郁症潜力大，但安全性受关注。研究人员构建其与脱磷酸裸盖菇素（Psilocin）在小鼠、大鼠和人类的生理药代动力学（PBPK）模型。该模型能模拟药代过程，预测脑浓度，对优化治疗策略意义重大。

　　在神奇蘑菇的奇妙世界里，有一种神秘的成分 —— 裸盖菇素，它是魔法蘑菇（Psilocybe cubensis）中的活性生物碱。近年来，科研人员发现裸盖菇素在治疗抑郁症方面展现出巨大潜力，就像黑暗中出现的一丝曙光。然而，它的安全性却如同悬在头顶的达摩克利斯之剑，让人们对其临床应用有所顾虑。要知道，了解药物在体内的浓度变化，尤其是在大脑这个关键器官中的浓度，对于评估其疗效和毒性至关重要。但目前，相关研究还存在诸多空白，不同物种间药物代谢差异也不清楚，这使得精准用药困难重重。为了突破这些困境，来自泰国那黎宣大学（Naresuan University）的研究人员踏上了探索之旅，他们开展了一项极具意义的研究，试图构建裸盖菇素及其活性代谢物脱磷酸裸盖菇素在小鼠、大鼠和人类中的生理药代动力学（PBPK）模型。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为后续的药物研发和临床应用带来了新的希望。

研究人员在研究过程中，主要运用了以下关键技术方法：首先，他们进行了全面的文献回顾，收集小鼠、大鼠和人类的药代动力学数据，为模型构建提供基础。然后，根据物种生理特点，构建包含多个组织隔室的 PBPK 模型，模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。同时，利用体外实验数据，通过体外 - 体内外推（IVIVE）和异速缩放等方法确定模型中的代谢参数。此外，还运用蒙特卡罗模拟分析个体差异对药物浓度预测的影响。

PBPK 模型模拟结果

小鼠 PBPK 模型在预测大脑、肾脏和肝脏中脱磷酸裸盖菇素浓度 - 时间数据趋势上表现尚可，但在后期时间点对肾脏和大脑浓度存在低估，大部分场景下的 R²值在 0.55 - 0.74 之间，部分情况如肝脏浓度预测的 R²值低至 0.08 。大鼠 PBPK 模型在预测单次腹腔注射 5mg/kg 裸盖菇素后血浆中脱磷酸裸盖菇素浓度时出现高估；在皮下注射不同剂量裸盖菇素时，模型预测与血浆浓度匹配良好；然而口服 5mg/kg 脱磷酸裸盖菇素时，模型显著低估血浆浓度，R²值范围为 0.53 - 0.99 。人类 PBPK 模型与七项研究的数据相比，能合理预测血浆中脱磷酸裸盖菇素浓度，R²值在 0.32 - 0.99 之间，还预测出大脑浓度约为血浆浓度的 2.5 倍，不过在静脉注射场景下，发现裸盖菇素向脱磷酸裸盖菇素的转化并非瞬间完全，40% 的转化率才能拟合观测数据。

敏感性分析结果

在小鼠中，影响脱磷酸裸盖菇素在大脑、肾脏和肝脏浓度的关键参数是腹腔注射生物利用度（F_IP），此外，大脑浓度还受脑 - 血浆分配系数（PC_BR）影响，肾脏浓度受肾脏最大代谢速率（V_{max K}）影响，肝脏浓度受肝 - 血浆分配系数（PC_LI）、肝脏最大代谢速率（V_{max L}）和米氏常数（K_mL）影响。在大鼠中，腹腔和皮下注射后，血浆中脱磷酸裸盖菇素浓度受脂肪组织 - 血浆分配系数（PC_F）以及肝脏和肾脏代谢常数影响；口服时，受口服生物利用度（F_oral）、口服吸收速率常数（Ka_oral）、PC_LI、肠道 - 血浆分配系数（PC_G）和 K_mL影响 。在人类中，口服给药时血浆浓度受 PC_G和 K_mL影响，静脉注射时则主要受裸盖菇素向脱磷酸裸盖菇素的转化因子影响。

蒙特卡罗分析结果

蒙特卡罗模拟结果显示，大部分观测数据落在预测的均值 ± 标准差范围内，但有一个接受 12mg 剂量的个体数据异常，模型低估了其血浆中脱磷酸裸盖菇素浓度，该个体的达峰时间（T_max）也与其他志愿者不同。

研究构建的 PBPK 模型成功模拟了裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素在小鼠、大鼠和人类中的药代动力学过程，实现了跨物种比较，能有效分析不同给药途径和剂量下脱磷酸裸盖菇素的浓度 - 时间曲线，并对大脑浓度进行预测。这一成果为制定合理的治疗策略提供了有力依据，有助于优化临床用药方案，提高治疗效果。同时，研究也发现了模型存在的一些不足，如对部分数据的预测偏差，为后续研究指明了方向。未来，该模型有望进一步拓展应用，结合药效学研究，深入探索裸盖菇素在治疗抑郁症等疾病中的最佳使用方法，为精神类疾病的治疗带来新的突破，推动精准医疗的发展。