综述：靶向NRF2的表观遗传和翻译后修饰：疾病治疗中的关键调控因子

这篇综述系统阐述了核因子E2相关因子2（NRF2）通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）和翻译后修饰（磷酸化、乙酰化、泛素化等）调控氧化应激、炎症及细胞死亡的分子机制，揭示了其在癌症、神经退行性疾病和代谢综合征中的治疗潜力，为开发靶向NRF2的精准疗法提供了新思路。

　　

NRF2的结构与功能

NRF2（核因子红细胞2相关因子2）是CNC-bZIP转录因子家族成员，包含7个保守的Neh结构域，其中Neh1负责DNA结合，Neh2与抑制蛋白Keap1结合调控其稳定性。在氧化应激下，NRF2脱离Keap1介导的泛素化降解，核转位后与ARE结合，激活HO-1、NQO1等抗氧化基因的表达，维持细胞氧化还原平衡。

翻译后修饰（PTMs）对NRF2的调控

磷酸化：蛋白激酶C（PKC）通过磷酸化NRF2 Ser⁴⁰促进其与Keap1解离，增强抗氧化活性。例如，丙泊酚通过PKC/NRF2通路减轻心肌缺血再灌注损伤。
乙酰化：组蛋白乙酰转移酶MOF乙酰化NRF2增强其核滞留，而HDAC3抑制则通过去乙酰化降低NRF2活性，如HDAC抑制剂RGFP966可缓解肺纤维化。
泛素化：Keap1-Cul3 E3连接酶复合物介导NRF2的泛素化降解，而去泛素化酶USP11通过稳定NRF2促进肿瘤耐药。小分子Brucein D通过增强NRF2泛素化抑制胰腺癌化疗耐药。

表观遗传调控机制

DNA甲基化：NRF2启动子高甲基化（如COPD中）抑制其表达，而萝卜硫素（SFN）通过去甲基化激活NRF2，发挥长期心脏保护作用。
非编码RNA：lncRNA MALAT1通过激活NRF2/HO-1通路减轻氧化损伤，而PVT1则通过抑制Keap1-NRF2相互作用促进乳腺癌耐药。

疾病治疗潜力

NRF2的双向调控在疾病中具有矛盾作用：激活可缓解神经退行性病变（如阿尔茨海默病），而抑制则能克服癌症耐药（如布鲁萨醇联合曲妥珠单抗增强HER2阳性肿瘤疗效）。靶向策略需结合细胞特异性标记，如PKC/NRF2通路在糖尿病肾病中通过SIRT1去乙酰化改善肾功能。

挑战与展望

当前NRF2靶向治疗面临特异性不足（如小分子抑制剂选择性低）和表观调控递送难题。未来需解析不同PTMs的层级关系（如泛素化与磷酸化竞争），并开发基于细胞微环境的精准干预方案。