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为解决癌症免疫治疗中免疫逃逸及部分疗法疗效受限问题，研究人员开展 IL-27 对 T 细胞分化和免疫反应调控作用的研究。结果发现 IL-27 能增强肿瘤浸润 CD8+ T 淋巴细胞功能，且与免疫检查点抑制剂（ICI）协同控瘤。这为癌症免疫治疗提供新思路。
在癌症治疗的战场上，免疫治疗就像是一位怀揣着无限潜力的 “超级战士”，备受瞩目。人体的免疫系统本应是抵御癌细胞的坚固防线，其中 T 淋巴细胞更是冲锋陷阵的 “精锐部队”。它们能像精准导弹一样，识别并消灭癌细胞，守护身体的健康。然而，狡猾的癌细胞却想出了各种 “歪招” 来逃避免疫系统的追捕。
癌细胞的 “伪装术” 堪称一绝，它们降低自身的免疫原性，就像披上了一层隐身衣，让免疫系统难以察觉；同时，还会营造出一种免疫抑制的 “黑暗环境”，也就是肿瘤微环境（TME），在这个环境里，免疫细胞的活性被大大削弱，无法正常发挥作用；此外，癌细胞还具备各种内在和外在的抗杀机制，如同穿上了坚固的铠甲，让免疫细胞的攻击难以奏效。这些免疫逃逸策略使得肿瘤能够肆意生长，给癌症治疗带来了极大的挑战。
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，曾让人们看到了战胜癌症的新希望。它通过阻断免疫检查点蛋白，重新激活免疫系统对癌细胞的攻击，在部分癌症患者身上取得了显著的疗效，改善了患者的生存状况和生活质量。但遗憾的是，这种疗法并非对所有患者和肿瘤类型都有效，仍有许多患者无法从中受益。因此，寻找新的免疫治疗靶点，进一步提升癌症免疫治疗的效果，成为了科研人员亟待攻克的难题。
来自意大利威尼托肿瘤研究所（Veneto Institute of Oncology IOV-IRCCS）和维罗纳大学医学院免疫学系的研究人员，勇敢地踏上了探索的征程。他们将目光聚焦在细胞因子（cytokine，一类强力的免疫系统调节因子）上，希望从中找到新的突破口。经过深入研究，他们发现白细胞介素 27（IL-27）与细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的浸润和活性密切相关。这一发现，犹如在黑暗中点亮了一盏明灯，为癌症免疫治疗带来了新的曙光。相关研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过对人和小鼠肿瘤 RNA 测序（RNA-seq）数据集的分析，将 CTL 浸润和活性的基因特征与 200 多个细胞因子基因的表达进行关联，从而筛选出与 CTL 相关的关键细胞因子。接着，利用单细胞 RNA 测序，明确了 IL-27 的细胞来源及作用靶点。此外，还构建了多种工程小鼠模型，并开展分子研究和功能实验，深入探究 IL-27 在肿瘤免疫中的作用机制。
IL-27 对肿瘤生长的影响
研究人员在免疫原性结肠癌肿瘤模型（MC38）中进行了一系列实验。当阻断 IL-27 与 IL-27 受体（IL-27R）的信号轴时，肿瘤的生长速度明显加快；相反，通过尾静脉水动力注射编码 IL-27 的质粒，激活 IL-27R 后，肿瘤得到了有效的控制，且没有出现明显的毒性反应。这表明 IL-27 在抑制肿瘤生长方面发挥着重要作用。研究人员还将这一研究扩展到对 ICI 反应不佳的乳腺癌（E0771）和皮肤癌（B16-F10）同基因肿瘤模型，发现 IL-27 单独治疗效果有限，但与 ICI 联合使用时，能够协同控制或延缓肿瘤的进展。
IL-27 对肿瘤微环境及 CTL 的影响
为了深入了解 IL-27 驱动的免疫反应机制，研究人员以表达 H2-Kb限制性新抗原（核糖体蛋白 L18 - RPL18）的 MC38 细胞系为研究对象。结果发现，异位表达 IL-27 能够重塑肿瘤微环境，促进整体及 RPL18 特异性 CTL 向肿瘤组织浸润，并增强它们的细胞毒性活性。通过对 RPL18 特异性 CTL 的分子特征分析，发现 IL-27 能够诱导 CTL 的细胞毒性和增殖程序，抑制其向耗竭表型转化，同时还不改变 T 细胞受体（TCR）的库。代谢和表观遗传分析显示，IL-27 能够激活 STAT1/STAT3 通路，诱导 IRF1 表达，进而增强 CTL 的代谢适应性，维持其在耗竭诱导条件下的细胞毒性性能（如 PD1、GZMB 的表达）。在表达识别巨细胞病毒抗原的转基因 TCR 的人 CTL 实验中，也得到了类似的结果。
IL-27 融合蛋白的治疗效果及临床意义
鉴于细胞因子在体内半衰期较短的问题，研究团队将 IL-27 设计成与 IgG2a Fc 结构域融合的蛋白。这种融合蛋白不仅在诱导 STAT1/STAT3 激活方面与天然 IL-27 具有相似的生化特性，而且在体内的半衰期更长。实验显示，它能够剂量依赖性地使 MC38 肿瘤消退，且没有明显的毒性。值得注意的是，在 CTL 特异性 IL-27R 缺陷的小鼠中，IL-27Fc 对肿瘤的控制作用消失。此外，研究还发现，肿瘤中基线 IL-27 的表达水平能够预测转移性尿路上皮膀胱癌和非小细胞肺癌患者对抗 PD-L1 免疫治疗的反应，但对化疗的反应没有预测作用。
综上所述，该研究揭示了 IL-27 在癌症免疫治疗中的重要作用。IL-27 能够增强肿瘤浸润 CD8+ T 淋巴细胞的持久性和效应功能，预防其耗竭，维持 T 细胞依赖的肿瘤控制和免疫治疗效果。这一发现为靶向 IL-27 - IL-27RA 轴增强 ICI 疗效提供了理论依据，为癌症免疫治疗开辟了新的方向。然而，IL-27 在癌症患者中的作用仍有待进一步研究。目前，针对 IL-27 的靶向抗体（SRF-388/CHS-388）已经研发出来，多项临床试验正在评估 IL-27 阻断联合或不联合免疫治疗在多种实体瘤中的安全性和有效性。未来，还需要开展更多的研究，探索 IL-27 在低免疫原性和高抑制性 TME 的实体瘤中的治疗潜力，优化治疗策略，为癌症患者带来更多的希望。
