人工智能检测癌症进展触发临床试验通知：随机试验结果未达预期？

本文聚焦癌症临床试验，通过单中心随机试验（NCT06888089）评估人工智能（AI）检测癌症进展后，向肿瘤医生发送基因匹配临床试验信息对患者参与试验的影响。结果显示该举措未提高试验参与率，为后续 AI 优化癌症临床试验招募提供方向。

　　

研究背景

癌症临床试验对新疗法开发至关重要，但参与率低，不到 10% 的成年癌症患者会参与治疗试验，且存在基于种族、性别和年龄的差异。约 20% 的试验因患者招募不足而提前结束，患者与试验匹配复杂耗时，影响招募效率。

为改善这一状况，政府、学术界和产业界开发了多种服务，如 Dana-Farber 癌症研究所（DFCI）的开源 MatchMiner 工具，它利用肿瘤基因组面板 DNA 测序数据将患者与试验匹配，能缩短从基因测序到患者同意参与试验的时间。然而，临床试验信息通常仅在患者因疾病进展需要新治疗时才有意义，而疾病进展信息多记录在非结构化文本中，人工识别进展性疾病难以大规模开展。

人工智能（AI）的快速发展为解决该问题带来希望。研究团队此前开发了确定进展性疾病和预测患者是否会在成像报告后 30 天内开始新系统治疗的模型，本研究旨在评估当患者有 AI 检测到的进展性疾病且治疗改变可能性增加时，通知主治肿瘤医生基因匹配的临床试验选项对患者参与临床试验的影响。

研究方法

1. 研究设计：这是一项在 DFCI 进行的单中心前瞻性随机试验，针对接受过面板 DNA 下一代测序（NGS）的成年实体瘤患者。干预措施是向治疗 “试验准备就绪”（即 AI 检测到疾病进展且基于成像报告治疗改变可能性增加）患者的医生发送基因匹配试验列表电子邮件。主要结局是参与任何治疗性临床试验，该试验在期刊要求下进行了回顾性注册（NCT06888089），研究方案见补充材料 1，经 DFCI / 哈佛癌症中心机构审查委员会批准，因干预对患者风险极小且队列规模大，故豁免知情同意，结果按 CONSORT 报告指南进行报告。
2. ** eligibility 标准 **：患者需满足 2013 年 7 月至 2022 年 12 月有 DFCI 机构实体瘤 DNA NGS（OncoPanel）结果，年龄至少 18 岁，且在 2023 年 1 月 30 日随机分组时仍存活。
3. 研究流程：患者按 2:1 随机分为干预组（AI 触发电子邮件通知）和对照组（无电子邮件通知），因样本量大未进行分层随机化。干预组又以 1:1 随机分为两个亚组，亚组 A 的医生接收未经人工审核的 AI 触发电子邮件，亚组 B 的医生接收经人工审核后的 AI 触发电子邮件。从电子健康记录（EHR）收集人口统计学信息。

在干预期间，每天从 DFCI 企业数据仓库提取队列患者的新成像报告，用 AI 模型处理以提取疾病进展和 30 天内开始新治疗的预测概率。AI 模型的训练和验证此前已有描述，确定进展性疾病的模型在测试集中，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.95，精确召回曲线下面积（AUPRC）为 0.88；预测新治疗的模型在测试集中 AUROC 为 0.77。

干预从 2023 年 1 月 30 日开始，原计划于 2023 年 11 月 30 日结束，但因总体招募率低于预期，经方案修正后延长至 2024 年 6 月 30 日，试验同意和招募记录截至结束日期后 30 天。当干预组患者至少有 1 份报告显示疾病进展且至少 1 份报告显示新治疗可能性增加（模型输出超过过去一周这些结果的最佳 F₁阈值）时，向主治医生发送包含 MatchMiner 基因试验匹配信息的电子邮件，邮件在成像研究完成后 48 - 72 小时发送，同时包含调查和退出链接。亚组 B 由研究助理进行医疗记录审查，若存在不符合临床试验的常见原因（如未控制的脑转移、性能状态差等）则不发送邮件。
4. 结局指标：主要结局是参与任何治疗性临床试验。预设的次要结局包括同意参与任何治疗性试验、被确定为试验准备就绪患者的同意和参与情况、作为临床试验一部分给予的新系统治疗的比例、收到通知的临床医生的调查回复等。
5. 统计分析：根据 2020 年前 11650 名有肿瘤 NGS 数据且 2019 年有成像研究（会触发通知）的患者回顾性数据，预计对照组总体试验招募率为 7.5%，按 2:1 的干预组和对照组划分，在双侧 α = 0.05 的情况下，预计有 80% 的把握检测到任何成像患者的招募率增加到 9.1%。主要和次要试验同意和招募结局的发生率以比例和 95% 置信区间报告，组间比较使用 χ²检验，P < 0.05 被认为具有统计学意义，未进行多重比较调整，使用 R 4.3.1 版本及相关软件包进行分析。

研究结果

1. 队列特征：共 20707 名患者参与研究，其中对照组 6905 名，干预组 13802 名。患者测序时的中位年龄为 60 岁，女性占 57.26%，最常见的癌症类型为非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。种族方面，86.45% 为白人；民族方面，95.13% 为非西班牙裔。
2. 临床试验同意和招募率：总体上，2.84% 的患者同意参与试验，2.14% 的患者实际参与试验。干预组和对照组在试验同意率和招募率上无显著差异。在被确定为试验准备就绪至少一次的 2127 名患者中，以及在干预期间开始新系统治疗的 2036 名患者中，两组的同意率和招募率也无显著差异。在对有任何成像的 8277 名患者的探索性分析中，干预组和对照组在试验同意率和招募率上同样无显著差异。此外，干预亚组 A 和亚组 B 在所有结局上均无差异，两组在参与电子邮件中列出的基因选择的 MatchMiner 治疗试验的同意率和招募率上也无差异。
3. 与早期临床试验组的咨询情况：在所有随机患者中，干预组与 DFCI CCTI 的咨询率为 0.60%，对照组为 0.46%，差异无统计学意义。在被确定为试验准备就绪的患者和开始新系统治疗的患者中，两组的咨询率差异也无统计学意义。
4. 候选临床医生通知的人工审核情况：在干预亚组 B 中，对 1158 份候选临床医生通知进行人工审核，23.23% 被拒绝发送，主要原因包括未控制的脑转移、缺乏可测量疾病、AI 模型假阳性等。
5. 临床医生调查回复情况：干预期间共向 151 名医生发送 2136 封电子邮件，涉及 1102 名患者，调查回复率为每封邮件 11.89%，每位临床医生 50.33%。71.26% 的回复认为患者可能很快改变治疗，11.42% 表示患者已改变治疗，17.32% 不同意。对不同意 AI 预测的病例进行人工审核，常见原因包括成像显示疾病进展不明确、患者病情太重无法开始新治疗等。探索性分析显示，干预亚组 A 和亚组 B 的调查回复在患者治疗改变可能性方面无显著差异，且医生对调查的回复与患者试验招募率之间也无显著差异。
6. 预测治疗改变的模型性能：在 38573 份成像报告中，9.49% 在 30 天内有新系统治疗计划。AI 模型预测新治疗的 AUROC 为 0.85，AUPRC 为 0.37，最佳 F₁阈值概率为 0.26，最佳 F₁评分为 0.42，在该阈值下，敏感性为 52%，特异性为 90%，阳性预测值为 35%，阴性预测值为 95%，模型校准良好。

讨论

本研究在大型学术中心实施了此前开发的 AI 模型，通过成像报告确定进展性疾病并预测新治疗的启动，向主治肿瘤医生发送临床试验选项的电子邮件提示。医生报告 AI 触发的通知能准确识别可能改变治疗的患者，AI 模型的前瞻性评估也证实了这一点。但尽管模型能识别最可能改变治疗的患者，通知却未增加临床试验的同意率和招募率。

这引发了关于如何将性能良好的 AI 模型转化为改善医疗服务和结果的临床决策支持的思考。大多数临床 AI 随机试验聚焦于计算机视觉任务，肿瘤学中 AI 触发提示临床医生的前瞻性随机研究较少。此前有研究表明，联系患者 6 个月死亡率高的临床医生可增加严重疾病谈话率并减少临终系统治疗，但对临终关怀入院率等无影响。

本研究的优势在于队列大、应用了经过验证且在干预期间前瞻性表现良好的 AI 模型，以及对通知的可接受性和实用性进行了多维度评估。然而，研究也存在局限性。干预重点是识别进展性疾病患者以提供潜在基因靶向临床试验信息，这仅解决了试验参与的众多障碍之一。实际中，患者因多种原因不符合试验要求，如已改变治疗、试验无空位或不符合临床标准等。

此外，临床试验招募率低于预期，可能与 COVID - 19 大流行的残留影响以及研究设计未纳入新肿瘤测序结果患者有关。研究聚焦于单一学术中心的基因靶向试验，可能导致部分肿瘤医生对试验选项已熟悉，在社区环境中提供试验信息并基于更多变量匹配可能更有意义。临床医生对通知的参与度可能存在差异，约一半医生至少回复一次调查，对于忙碌的医生，通知可能难以对临床工作流程产生显著影响。成像报告生成与通知生成之间 48 - 72 小时的延迟可能会降低通知对部分患者的影响，但中心新标准治疗流程通常允许 7 天获取保险授权，所以影响可能有限。电子邮件通知方式虽允许在临床就诊外异步传递信息，但也可能导致信息分散。主要结局设定为参与任何治疗性试验，可能稀释了干预效果，探索性分析中参与 MatchMiner 数据库中基因靶向试验的情况也无差异。

结论

在这项随机试验中，当患者有 AI 模型确定的进展性疾病时，主动通知肿瘤医生基因匹配的临床试验，并未提高大型学术癌症中心的治疗性临床试验招募率。这表明利用 AI 优化癌症临床试验招募，应考虑预测治疗改变之外的因素，或针对肿瘤未进行全面 NGS 的人群。