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本文是关于西维因（Cytisinicline）戒烟效果的 3 期随机临床试验（ORCA-3）。研究表明，相比安慰剂，6 周和 12 周的西维因治疗方案能显著提高持续戒烟率、降低尼古丁渴望，且耐受性良好，为戒烟治疗提供了新选择。
研究背景
吸烟是全球可预防性死亡的主要原因，每年约导致 800 万人过早死亡。戒烟能降低烟草相关发病率和死亡率，延长寿命。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的戒烟辅助药物如尼古丁替代产品、安非他酮（bupropion）和伐尼克兰（varenicline）存在长期戒烟率不高、副作用限制使用等问题，自 2006 年以来美国再无新的戒烟药物获批，急需新的戒烟药物选择。
西维因是一种植物源性生物碱，可选择性结合 α4β2 神经元烟碱型乙酰胆碱受体，该受体介导尼古丁成瘾。西维因作为部分激动剂，能减少尼古丁渴望和戒断症状，作为拮抗剂，可减少尼古丁与受体结合，限制其强化作用。此前研究已证明西维因在戒烟方面有疗效，但传统给药方案的科学依据不明。研究团队开发了新的给药方案（3mg，每日 3 次，持续 6 周或 12 周），并在前期的 3 期随机双盲临床研究（ORCA-2）中验证了其有效性。为进一步确认结果并支持西维因获得 FDA 许可，开展了本次 ORCA-3 研究。
研究方法
- 试验设计与参与者：ORCA-3 是一项多中心、3 组、双盲、随机安慰剂对照的 3 期临床试验，在美国 15 个州的 20 个试验点开展。纳入标准为年龄≥18 岁、每天吸烟 10 支及以上、呼出气一氧化碳（CO）≥10ppm 且准备设定戒烟日期的成年人。排除标准包括曾使用西维因、近期使用过其他戒烟药物、使用非香烟尼古丁产品或大麻、有严重心血管疾病、肝肾功能损害、中重度抑郁、精神疾病、自杀风险或非法药物尿检阳性等。参与者在筛选访视时提供知情同意书，完成多项检查并记录吸烟情况，符合条件者随机分配至 3 个治疗组，所有参与者和研究人员均对研究药物设盲。
- 干预措施：研究药物为含 3mg 西维因或安慰剂的片剂，从随机分组次日开始口服，每日 3 次，持续 12 周。参与者还接受长达 14 次（每次 10 分钟）的行为支持咨询，在随机分组前开始，持续到第 12 周，第 16、20、24 周提供较短咨询。
- 评估指标：主要评估指标为 6 周和 12 周治疗最后 4 周经生化验证（CO<10ppm）的持续戒烟情况；次要评估指标为从治疗结束到 24 周的持续戒烟情况。同时，使用吸烟冲动问卷（Questionnaire of Smoking Urges，QSU）评估尼古丁渴望，收集血液分析尼古丁代谢物可替宁（cotinine）浓度，通过测量生命体征和询问参与者获取不良事件信息评估安全性。
- 统计分析：对主要和次要二元结局进行 2×2 表格精确分析，比较随机分组与结局的关系，并按临床站点分层。设定样本量为 750 人（每组 250 人），以提供 96% 的检验效能。使用 Hochberg 程序控制主要结局的多重性，纵向探索性和敏感性分析采用重复测量混合模型。双侧 P<.05 认为具有统计学意义，使用 SAS 9.4 软件进行数据分析。
研究结果
- 参与者情况：共纳入 792 名参与者，平均年龄 52.0（11.8）岁，女性占 55.4%，平均每天吸烟 20.4（7.5）支。随机分为安慰剂组（265 人）、6 周西维因 + 6 周安慰剂组（263 人）、12 周西维因组（264 人）。3 组参与者基线特征相似，治疗依从性高，研究完成率为 79.3%。
- 西维因疗效：在治疗结束时，6 周和 12 周西维因组的持续戒烟率均显著高于安慰剂组。6 周治疗时，西维因组 14.8% 的参与者戒烟，安慰剂组为 6.0%（优势比 [OR]=2.9，95% 置信区间 [CI]：1.5 - 5.6，P<.001）；12 周治疗时，西维因组 30.3% 的参与者戒烟，安慰剂组为 9.4%（OR=4.4，95% CI：2.6 - 7.3，P<.001）。到 24 周时，西维因组持续戒烟率仍显著高于安慰剂组。6 周西维因组 6.8% 的参与者持续戒烟，安慰剂组为 1.1%（OR=6.3，95% CI：1.8 - 34.6，P<.001）；12 周西维因组 20.5% 的参与者持续戒烟，安慰剂组为 4.2%（OR=5.8，95% CI：2.9 - 12.4，P<.001）。
- 渴望和血清可替宁水平：与安慰剂相比，西维因治疗在第 6 周显著降低 QSU 渴望评分，在两个 QSU 子量表评分上也有类似结果。在未戒烟的参与者中，西维因组血清可替宁水平下降幅度显著大于安慰剂组，表明西维因不仅能减轻渴望，还能减少未戒烟者的烟草摄入量。
- 西维因安全性：3 组参与者治疗期间出现不良事件的比例相似，常见不良事件包括失眠、异常梦境、恶心、头痛等。因不良事件停药的比例，西维因组为 1.7%，安慰剂组为 1.1%。严重不良事件发生率在西维因组和安慰剂组均为 3.1%，且均未确定与治疗相关。
讨论
ORCA-3 研究再次证实了西维因新给药方案（3mg，每日 3 次，持续 6 周或 12 周）联合行为支持在戒烟方面的有效性和良好耐受性。与 ORCA-2 研究相比，虽然部分结果存在差异，但可能与 COVID-19 疫情相关限制有关。西维因治疗期间，戒烟率随治疗时间增加而上升，提示未在早期戒烟的参与者可能从 12 周治疗中获益。西维因作为尼古丁部分激动剂，通过降低吸烟奖励、减轻渴望、减少尼古丁自我给药来促进戒烟，其不仅对传统香烟戒烟有效，对其他尼古丁产品（如电子烟）的戒烟也可能有潜在作用。此外，西维因的不良反应可能比伐尼克兰更轻微，在两项前期随机临床试验中已有体现。
然而，本研究存在一定局限性。参与者中非白人比例较小，限制了研究结果对其他种族和族裔群体的适用性；研究结果不能推广到每日吸烟少于 10 支的人群；排除了有自杀意念、中重度抑郁、近期不稳定心血管疾病、使用大麻或非法药物的人群，限制了对这些共病患者的适用性；仅评估了 24 周的戒烟情况和 12 周的安全性参数，无法确定长期益处和安全性；参与者接受的行为支持强度高于常规临床实践。
结论
ORCA-3 研究是美国开展的第二项大型 3 期临床试验，表明西维因新给药方案联合行为支持在戒烟治疗方面具有显著疗效和良好耐受性。西维因有望成为一种有效的戒烟药物，其疗效与伐尼克兰相似，但不良反应更轻微，能弥补现有戒烟治疗的不足。同时，西维因在减少尼古丁渴望和烟草摄入方面的作用，显示了其在尼古丁戒断领域的广泛应用潜力，不仅适用于传统香烟，对其他尼古丁递送产品的戒烟也可能有帮助。
