纳米药物载药微针通过重建小胶质细胞稳态促进脊髓损伤后无瘢痕修复

针对脊髓损伤（SCI）后小胶质细胞持续激活导致的神经损伤修复难题，研究人员开发了硝羟喹啉（Nit）纳米载药微针系统（Nit-MNs），通过自组装纳米胶束与明胶甲基丙烯酰（GelMA）微针实现硬膜内精准递送。该系统通过抑制组织蛋白酶B（Cath B）重建小胶质细胞稳态，显著减少瘢痕形成并促进神经功能恢复，为SCI治疗提供了新型递药策略。

　　

脊髓损伤（SCI）被称为"不死的癌症"，每年全球每百万人中就有15-40例新增患者。这种中枢神经系统（CNS）的创伤不仅导致运动感觉功能障碍，还会引发膀胱/肠道控制丧失等并发症，严重影响生存质量。尽管科学家们在胶质瘢痕调控、炎症抑制等领域取得进展，但SCI治疗仍是世界性难题。问题的关键在于继发性损伤过程中，被称为"CNS哨兵"的小胶质细胞会持续激活数周甚至数月，这种异常激活状态会加剧神经元损伤并阻碍组织修复。

传统药物如甲泼尼龙（MPSS）虽能抑制炎症，但存在严重副作用。硝羟喹啉（Nit）作为能选择性抑制组织蛋白酶B（Cath B）的小分子药物，在体外实验中显示出调节小胶质细胞稳态的潜力。然而其水溶性差、血脊髓屏障（BSCB）渗透率低等问题制约了临床应用。更棘手的是，现有递药系统要么无法精确定位损伤部位，要么需要破坏硬膜等关键生理结构。如何实现药物的精准持续释放，成为突破治疗瓶颈的关键。

中国国家自然科学基金资助的研究团队创新性地将纳米技术与微针技术结合，开发出双载药系统Nit-MNs。该系统由自组装mPEG-PCL纳米胶束和GelMA微针构成，前者解决药物溶解问题，后者通过微创穿刺实现硬膜内递送。在脊髓挫伤大鼠模型中，该技术使药物在损伤部位持续释放，通过抑制Cath B表达成功重建小胶质细胞稳态，最终实现瘢痕减少的神经修复。相关成果发表在《Acta Biomaterialia》上，为SCI治疗提供了全新思路。

研究采用三项核心技术：1）通过溶剂置换法构建载Nit纳米胶束（Nit-NPs），动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）验证其粒径为87.5 nm；2）采用光交联法制备含Nit-NPs的GelMA微针阵列；3）建立大鼠T10椎体脊髓挫伤模型，通过BBB评分和免疫荧光评估神经功能恢复与瘢痕形成。

【Preparation of Nit nanoparticles】
自组装形成的Nit-NPs呈现明显丁达尔效应，TEM显示其呈单分散球形，粒径分布均匀。体外释放实验证实纳米胶束可实现72小时缓释，解决Nit水溶性差的问题。

【Preparation and characterization of Nit-MNs】
GelMA微针成功包载Nit-NPs后仍保持机械强度，穿刺实验显示其能有效穿透硬膜。体外降解实验表明微针系统可实现双重缓释，前24小时释放30%药物，后续持续释放达7天。

【Discussions】
相比传统MPSS治疗，Nit-MNs通过调节小胶质细胞表型而非全面抑制炎症发挥作用。免疫组化显示治疗组M2型小胶质细胞比例显著增加，瘢痕相关蛋白如GFAP表达降低50%以上。Western blot证实Cath B表达量下降与神经再生正相关。

【Conclusions】
该研究不仅发现Nit可通过Cath B通路调节小胶质细胞稳态，更创新性地构建了硬膜穿透型微针-纳米复合系统。这种保留生理屏障的精准递药策略，为其他CNS疾病治疗提供了技术范式。未来需进一步探索Nit在灵长类动物模型中的疗效及与其他神经保护剂的协同作用。

研究由Wenbo He、Li Zhang等学者共同完成，通讯作者Jianguo Xu强调，这种"纳米胶束载药+微针递送"的双重技术路线，既克服了小分子药物的递送障碍，又最大限度保留了硬膜的生理屏障功能，在神经创伤修复领域具有重要转化价值。