载药微针贴片联合调节性T细胞外泌体递送富马酸二甲酯实现银屑病多靶点协同治疗

本研究针对银屑病治疗中免疫调节缺失的临床难题，开发了负载富马酸二甲酯(DMF)的调节性T细胞外泌体(rExo)复合微针系统(rExo@DMF MNs)。通过NF-κB/Nrf2通路抑制角质形成细胞增殖并抗炎，同时利用rExo的免疫调节功能诱导Treg/tDCs分化，在IMQ诱导的小鼠模型中实现了症状缓解与系统性免疫耐受重建。该研究为银屑病提供了兼具局部疗效与系统调节的创新疗法。

　　

银屑病作为一种困扰全球2-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其治疗始终面临三重困境：传统抗炎药仅能暂时缓解红斑鳞屑症状，生物制剂虽能靶向特定细胞因子但无法全面纠正免疫失衡，而系统性免疫抑制则伴随严重副作用。更棘手的是，表皮增生形成的角质屏障严重阻碍药物渗透，使得局部给药难以奏效。这种"症状易现、病根难除"的治疗现状，促使科学家寻求能同时调控角质形成细胞异常增殖、局部炎症和系统性免疫耐受的创新策略。

中国科学院的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表的研究中，巧妙融合了药物递送技术与免疫工程学思路。他们利用超声法将临床抗银屑病药物富马酸二甲酯(DMF)装载入调节性T细胞来源的外泌体(rExo)，再将其整合至透明质酸微针贴片(rExo@DMF MNs)，构建出"一箭三雕"的治疗系统。该研究通过IMQ诱导的小鼠银屑病模型证实，这种复合微针不仅能穿透增厚的表皮精准递药，还能协同发挥DMF的药理作用和rExo的免疫调节功能，最终实现症状缓解与免疫稳态重建的双重突破。

关键技术包括：1) 从小鼠脾脏分离CD4⁺T细胞诱导Treg分化(效率达73.2%)并提取外泌体；2) 超声辅助DMF载入rExo；3) 构建可溶性透明质酸微针阵列；4) 通过转录组测序和流式细胞术分析免疫细胞亚群变化。

材料与方法
研究采用C57BL/6小鼠脾源性CD4⁺T细胞，在IL-2/TGF-β条件下诱导FOXP3⁺Treg，通过超速离心获得TSG101/ALIX阳性外泌体。DMF通过超声载入rExo后，与透明质酸共混制备锥形微针阵列，针体高度800μm，基底直径300μm，机械强度达0.59N/针，可有效刺穿银屑病样增厚表皮。

rExo@DMF的特性
透射电镜显示rExo@DMF保持典型茶托状结构，粒径约120nm。体外实验证实其可被HaCaT细胞高效摄取，通过抑制NF-κB/激活Nrf2通路，使角质形成细胞迁移率降低62%，增殖抑制率达55%。ELISA检测显示IL-6、TNF-α等促炎因子分泌显著减少。

动物模型疗效
在IMQ诱导小鼠中，rExo@DMF MNs治疗使PASI评分下降78%，表皮厚度减少65%。免疫荧光显示Ki67⁺增殖细胞减少，同时LC3B⁺自噬体增加。流式检测发现皮损中Th17比例从21.3%降至9.8%，而脾脏Treg比例从6.5%升至12.1%，淋巴结tDCs增加2.3倍。

免疫调节机制
RNA-seq揭示rExo携带的miR-146a-5p和miR-155-5p可抑制STAT3通路。共培养实验显示rExo@DMF使树突细胞CD80/CD86表达下调，IL-10分泌增加，成功诱导na?ve T细胞向Treg分化。这种免疫重塑效应在停药后仍维持14天。

该研究开创性地将药物递送系统与细胞外囊泡免疫治疗相结合，其核心价值体现在三方面：首先，微针技术突破角质屏障实现精准给药；其次，rExo的炎症趋向性延长DMF驻留时间；最重要的是，rExo携带的生物活性物质与DMF产生协同效应，通过调控Th17/Treg平衡和诱导tDCs分化，实现了从局部症状缓解到系统性免疫重建的治疗升级。这种"药物-载体双功能"的设计思路，为自身免疫性疾病的组合疗法提供了新范式。