纳米颗粒协同化疗基因递送重编程代谢，开启头颈部鳞癌免疫治疗新篇

头颈部鳞癌（HNSCC）治疗效果不佳，肿瘤代谢 - 免疫微环境（TMIME）异常影响铂类药物疗效。研究人员开发 PPPtIV纳米颗粒，协同化疗免疫治疗。结果显示其抑瘤效果好且肾毒性低，为 HNSCC 治疗提供新策略。

　　

在癌症的众多类型中，头颈部鳞癌（HNSCC）是一个不容小觑的 “狠角色”。它是全球第六大常见癌症，发病率呈上升趋势，临床治疗效果却不尽人意。超过 70% 的患者在初次诊断时就已处于局部晚期，即便接受了多种治疗手段，肿瘤依旧频繁复发和转移。这背后的 “元凶” 之一，就是肿瘤代谢 - 免疫微环境（TMIME）的失调。肿瘤细胞就像一群 “调皮的坏孩子”，在有氧的情况下，偏爱 “不走寻常路” 的糖酵解，而不是正常的线粒体氧化磷酸化。这种异常代谢导致大量乳酸堆积，乳酸不仅营造出免疫抑制的 “恶劣环境”，让免疫系统难以发挥作用，还帮助肿瘤细胞产生化疗耐药性，严重影响了铂类药物的治疗效果。

为了攻克这些难题，华中科技大学的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们设计了一种多功能纳米颗粒（PPPt^IV NPs），通过静电自组装的方式，将顺铂前药（Pt^IV）和 CRISPR/Cas9 - PKM2 质粒共同包裹起来。这项研究成果发表在《Acta Biomaterialia》上，为头颈部鳞癌的治疗带来了新的希望。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。首先是纳米颗粒的制备技术，通过特定的步骤制备出 PBAE - Plasmid - Pt^IV纳米颗粒（PPPt^IV NPs），包括 PBAE - Plasmid（PP）复合物的形成以及 Pt^IV的加载等过程 。同时，利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对 PKM2 基因进行敲低操作，以研究其对肿瘤代谢和免疫微环境的影响。此外，通过细胞实验和动物实验，探究纳米颗粒的作用机制和治疗效果。

纳米颗粒的形成与表征

研究人员通过顺序复合的方法制备 PPPt^IV NPs。先将 PBAE 聚合物与 CRISPR/Cas9 - PKM2 质粒在酸性缓冲液（pH 5.0）中以不同质量比孵育形成 PP 复合物，再将优化后的 PP 复合物与 Pt^IV前药按不同质量比进一步孵育加载 Pt^IV，从而得到 PPPt^IV NPs。通过一系列实验对其进行表征，确定了合适的制备条件。

纳米颗粒的作用机制研究

PPPt^IV NPs 能够通过内吞作用高效进入细胞，随后逃离溶酶体降解并释放所载物质。Pt^IV前药在细胞内通过谷胱甘肽（GSH）耗竭还原为具有活性的 Pt^II，诱导 DNA 损伤和活性氧（ROS）上调，进而引发肿瘤细胞凋亡。与此同时，CRISPR/Cas9 介导的 PKM2 基因敲低抑制了 Warburg 效应，使得乳酸生成减少，缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）和程序性死亡配体 1（PD - L1）的表达下调。这些变化通过增强树突状细胞成熟、促使巨噬细胞向 M1 型极化以及改变细胞因子谱（干扰素 - γ（IFN - γ）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 12（IL - 12）上调，白细胞介素 - 10（IL - 10）抑制），驱动免疫微环境重塑，最终激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

纳米颗粒的治疗效果研究

在动物实验中，与传统顺铂相比，PPPt^IV NPs 对原发性和复发性肿瘤均展现出更优异的抑制效果。同时，由于其独特的作用机制，在抑制肿瘤生长的过程中，还降低了顺铂常见的肾毒性。这意味着在保证治疗效果的同时，减少了对正常器官的损害，提高了患者的生活质量。

研究人员开发的 PPPt^IV纳米颗粒为头颈部鳞癌的治疗开辟了新的道路。它通过创新的化疗 - 基因联合递送策略，同时实现了增强 DNA 损伤和逆转乳酸介导的免疫抑制，成功地进行了化疗免疫治疗。与传统顺铂治疗相比，该纳米平台不仅能更有效地抑制原发性和复发性肿瘤，还降低了肾毒性。这一研究成果为铂类药物与免疫代谢干预的联合应用提供了重要的理论依据和实践参考，有望在未来临床治疗中发挥重要作用，为头颈部鳞癌患者带来更多生存希望。