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这篇综述聚焦于常见神经和精神疾病症状强度的 24 小时变化模式，以及相应的药物时辰疗法。许多神经（如帕金森病、癫痫等）和精神（如抑郁症、焦虑症等）疾病症状存在昼夜节律，一些药物依特定时间给药以增效减副。为优化疾病管理，值得关注。
引言
20 世纪初，美国科学家沃尔特?坎农提出 “内环境稳态（homeostasis）”，它描述了生物系统对身体内部环境稳定性的自我调节。这一概念源于 19 世纪法国科学家克劳德?伯纳德的研究，当时受限于实验方法，无法探索生物过程的节律变化。基于单日单次的实验室研究，伯纳德得出哺乳动物维持内环境稳定对生命至关重要的结论。此后，尽管生命体征、疾病症状和药物效果存在明显的 24 小时模式，但内环境稳态的理念在医学、药理学和治疗学领域占据主导地位。2017 年，杰弗里?霍尔、迈克尔?罗斯巴什和迈克尔?扬因发现昼夜（约 24 小时）节律的产生和调节机制获得诺贝尔生理学或医学奖。如今人们认识到，生命的生物学特性不仅在空间（解剖学）上精细组织，在时间上也有规律，如 24 小时节律、28 天月经周期（育龄女性）和年度节律。实际上，内环境稳态和节律性高度兼容，内环境的稳定是通过围绕生物设定点的稳态反馈机制维持的，这些设定点会随 24 小时、月经周期和年度发生节律性变化。
昼夜计时
昼夜节律源于一个由遗传的中枢和外周时钟组成的综合网络，它们共同生成并维持所谓的昼夜时间结构（CTS）。其主要组成部分包括：（i）人体的中央起搏器时钟，即下丘脑前部的视交叉上核（SCN），它具有约 24 小时的固有振荡周期；（ii）SCN 的输入通路，能使它的振荡周期与光暗周期及其他外部循环同步，调整为精确的 24.0 小时。
神经系统疾病症状表现和强度的时间模式
人体的 CTS 与医学密切相关，它会导致疾病病理生理学出现可预测的 24 小时变化，这表现为急性危及生命的出血性和缺血性中风事件的昼夜模式，这些事件常引发中枢神经系统缺陷，同时也体现在慢性疾病症状的强度变化上。大量研究报告显示，神经系统疾病症状存在昼夜（清醒时段）和 24 小时模式。
重度抑郁症（MDD）
MDD 患者的情绪存在 24 小时变化，通常在夜间睡眠醒来后的早晨情绪最低落。易患季节性情感障碍（SAD）的人，会在秋季开始出现情绪低落，并伴有异常的食欲增加和体重上升，这种情况一直持续到早春。也有较少见的夏季 SAD 变体的报道。育龄女性的情绪容易因月经周期阶段不同而出现差异。
神经和精神疾病中的昼夜节律紊乱
昼夜节律紊乱通常指 CTS 中至少一种内源性节律之间相位关系的改变，部分定义还包括周期或振幅的改变。昼夜节律失调则指至少一种内源性节律与环境、行为或社会周期之间相位关系的改变。这两种情况在被诊断为神经和精神疾病的患者中很常见。越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱与神经和精神疾病之间存在双向关系。
时辰药理学
时辰药理学是研究生物节律对药物药代动力学和药效学影响的学科。昼夜节律可独立于通常考虑的进餐时间、食物成分、身体姿势和健康状况等因素，根据给药时间影响药物的处置和效果。药物的药代动力学，即吸收、分布、代谢和消除，会受到昼夜节律的影响。
神经系统疾病的药物时辰疗法
通过检索《处方者数字参考》（PDR），发现有 47 种通用药物用于治疗认知、癫痫、运动 / 动作、脱髓鞘、周围神经系统、神经性、头痛及其他神经系统疾病，这些药物建议根据特定时间或独特的时间安排给药。
精神疾病的药物时辰疗法
检索 PDR 发现，有 30 种通用药物建议在特定时间或按照独特的时间表给药，用于治疗 MDD、经前烦躁障碍（PMDD）、SAD、焦虑症、恐慌症、强迫症（OCD）、创伤后应激障碍（PTSD）、贪食症（BN）、暴食障碍（BED）及其他精神疾病 。
讨论
广泛回顾已发表的文献发现，许多神经系统疾病（如癫痫、头痛、直立性低血压、疼痛、阿尔茨海默病AD、多发性硬化症MS和帕金森病PD ）、精神疾病（如厌食症AN、BN、MDD、OCD、PTSD、焦虑症和恐慌症）以及神经发育疾病（如注意缺陷多动障碍ADHD、自闭症和遗尿症）的症状表现和强度不仅存在 24 小时节律，还存在月经周期和季节性模式。虽然有研究记录了这些疾病许多体征和症状的昼夜时间变化，但对其潜在机制的解释仍有待进一步探索。
结论
生物在各个组织层次的生物过程都存在时间上的安排，如昼夜节律、年度节律，育龄女性还有每月节律。因此，急性危及生命的医疗事件的发生和慢性疾病症状的强度出现类似的时间模式并不意外。许多针对神经和精神疾病患者的研究报告了 CTS 的紊乱。未来，结合先进药物递送系统的时辰疗法有望改善神经和精神疾病的管理，以及相关的昼夜节律失调和紊乱问题。
资金来源
SH 得到了美国国立卫生研究院（National Institute of Health）的资助（K99AG083234 和 R01AG083799）。其他作者未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明了以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：SH 报告从 Achaemenid LLC 获得咨询费，但与本项目无关。SK 和 MHS 没有利益冲突。
