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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），探讨大脑血清素（5-HT）系统在衰老和 AD 中的变化，梳理 5-HT 调节药物研发进展及面临的阻碍，研究 DNA 甲基化对 5-HT 系统的调控，为 AD 治疗提供新思路。
引言
在过去的一个世纪里，医学的进步极大地改善了全球健康状况。全球出生时预期寿命从 1900 年的 32.0 岁翻倍至 2019 年的 73.0 岁，预计到 2048 年将达到 77.0 岁。随着预期寿命的增加，人口老龄化带来的问题也日益凸显，其中就包括像痴呆症这样的年龄相关疾病。痴呆症是老年人群的主要死因之一，预计到 2050 年，全球将有 1.315 亿人受其影响。阿尔茨海默病（AD）作为痴呆症的主要病因，是一种进行性神经退行性疾病，其特征是大脑中淀粉样 β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结（NFTs）的沉积。这是一种复杂的多因素疾病，临床症状主要表现为进行性认知衰退，常伴有抑郁、躁动和精神病等情绪障碍，严重影响患者的日常生活功能和生活质量。
在衰老和 AD 的进程中，与认知功能密切相关的神经递质系统，如乙酰胆碱、多巴胺和血清素（5-HT）系统，会出现调节异常，进而导致认知能力下降。本文将详细探讨大脑 5-HT 系统在衰老和 AD 中的变化情况，并对 5-HT 靶向疗法的发展进行深入探索。
血清素，即 5 - 羟色胺（5-HT），1948 年由美国生物化学家 Maurice M. Rapport 在牛血清中首次发现，最初被认为是一种外周血管收缩剂。此后，人们对 5-HT 系统的复杂结构和多样功能展开了广泛研究。5-HT 是一种单胺类神经递质，几乎在所有器官系统中都作为细胞外信使发挥作用。人体内大部分 5-HT 由肠道的肠嗜铬细胞和肌间神经丛神经元分泌，而中枢神经系统（CNS）中的 5-HT 仅约占总量的 5%，由中脑的一组特定神经元 —— 中缝核分泌。
外周 5-HT 几乎参与调节所有外周身体过程，包括肠道蠕动、微生物群、呼吸、心血管功能、免疫和生殖等。尽管中枢神经系统中产生的 5-HT 比例较小，但它在中枢神经系统中的作用却至关重要。它是一种关键的神经递质，几乎参与调节所有的神经心理过程，如感知、情绪、食欲、注意力、记忆、睡眠、奖赏和性行为等。
5-HT 的生物合成需要必需氨基酸 L - 色氨酸（Trp）。摄入后，Trp 进入 bloodstream，通过表达在内皮细胞、神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞上的大中性氨基酸转运蛋白 1（LAT1）穿过血脑屏障（BBB）进入脑实质。中脑 中缝核的 5-HT 生成神经元表达色氨酸羟化酶 2（TPH2），它催化 Trp 羟基化为 5 - 羟色氨酸（5-HTP），这是 5-HT 合成的限速步骤。随后，L - 氨基酸脱羧酶迅速将 5-HTP 转化为 5-HT，5-HT 由囊泡单胺转运蛋白 2 包装到突触小泡中，以依赖 Ca2+和动作电位的方式释放。另外，5-HT 也可在细胞内被单胺氧化酶（MAO）降解生成 5 - 羟吲哚乙酸（5-HIAA），或者被芳烷基胺 N - 乙酰基转移酶转化为褪黑素。
哺乳动物大脑的 5-HT 系统十分神秘，中脑 中缝核的一小群 5-HT 生成神经元能够将轴突投射到整个大脑。实际上，大脑中的几乎所有结构都由这个高度复杂的 5-HT 轴突网络支配。大脑的 5-HT 系统在多个层面都高度复杂。首先，中缝血清素能神经元在功能上具有异质性，它们在转录组上被分为不同的组，每个组都有独特的投射目的地，但这些血清素能神经元的组织机制仍不明确。其次，纤维投射的轨迹和空间组织极为复杂。不同脑区的 5-HT 支配密度不同，然而这种差异的组织原则和目的尚不清楚。单个 5-HT 纤维如何在复杂的大脑环境中决定其投射轨迹，这对其功能具有重要意义，但目前纤维轨迹的功能组织尚未得到深入研究，现有研究仅对离散区域的 5-HT 纤维总体密度进行了量化。最后，鉴于大脑中的所有细胞都受到 5-HT 的调节，受调节的细胞和调节方式存在高度多样性。作为神经递质，5-HT 主要通过旁分泌信号调节突触后细胞的活动，因为大多数投射并不形成经典的化学突触。到目前为止，人体中已鉴定出至少 17 种 5-HT 受体亚型，根据它们激活的细胞内信号通路，可分为 7 大类。除 5-HT3 家族受体外，5-HT 家族受体均为 G 蛋白偶联受体（GPCRs）。虽然 5-HT 受体在突触后细胞和突触前 5-HT 神经元上均有表达，但它们的功能因表达位置而异，不同 5-HT 受体激活的细胞内信号事件也非常多样。例如，5-HT1 和 5-HT5 家族受体与 Gαi/o蛋白偶联，其激活会抑制腺苷酸环化酶途径；5-HT2 家族受体与 Gαq/11蛋白偶联，激活磷脂酶 Cβ（PLCβ）；5-HT3 家族受体是电压和配体门控阳离子通道；5-HT4、5-HT6 和 5-HT7 家族受体与 Gαs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶途径。血清素转运体（SERT）是一种单胺转运蛋白，它通过快速从突触间隙重摄取 5-HT 来终止血清素信号传导，这个过程被称为血清素重摄取。
5-HT 浓度和投射纤维支配的变化
在衰老和 AD 过程中，大脑 5-HT 系统会发生结构和功能变化。5-HT 系统的各个部分都可能改变，包括中缝 5-HT 生成神经元、它们在中缝和靶区域的投射纤维、投射纤维上 SERT 的表达以及靶区域细胞上 5-HT 受体的表达。本节将探讨衰老和 AD 中 5-HT 支配、受体和转运体表达的变化。
5-HT 调节药物治疗 AD 的临床疗效
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准五类药物用于治疗 AD：1）抗 Aβ 抗体（lecanemab 和 aducanumab）；2）胆碱酯酶抑制剂（donepezil、galantamine 和 rivastigmine）；3）谷氨酸能 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体拮抗剂（memantine）；4）食欲素受体拮抗剂（suvorexant）；5）非典型抗精神病药（brexpiprazole）。除了新批准的抗 Aβ 抗体外，其他已批准的药物主要用于缓解症状。
DNA 甲基化调节大脑 5-HT 系统
在衰老和 AD 中，大脑的 5-HT 系统发生的结构和功能变化会导致认知衰退。理论上，旨在恢复大脑 5-HT 投射网络或功能的靶向疗法可能对 AD 患者具有认知增强作用。然而，临床前研究表明，5-HT 受体 / 转运体调节剂对记忆的影响并不一致。一些在临床前研究中显示出有前景的记忆增强作用的 5-HT 受体 / 转运体调节剂，在临床试验中却未能达到预期效果。这可能与 5-HT 系统的复杂性以及个体之间的差异有关。越来越多的研究表明，DNA 甲基化在调节大脑 5-HT 系统方面发挥着重要作用。DNA 甲基化可以影响 5-HT 相关基因的表达，进而影响 5-HT 的合成、转运和受体功能。在 AD 患者中，5-HT 系统相关基因的 DNA 甲基化模式可能发生改变，这种改变可能与 5-HT 系统的功能障碍以及认知衰退有关。深入研究 DNA 甲基化对大脑 5-HT 系统的调控机制，有望为开发新的 AD 治疗策略提供理论依据。
结论
大脑 5-HT 系统对记忆至关重要，其调节异常会导致衰老和 AD 中的认知衰退。在衰老和 AD 过程中，中缝 5-HT 神经元、它们向靶脑区的轴突投射以及受 5-HT 纤维支配的神经元所表达的受体和转运体都会发生变化。然而，5-HT 系统退化的详细机制仍不清楚。许多临床研究致力于探索 5-HT 靶向疗法治疗 AD 的潜力，但目前仍面临诸多挑战。未来的研究需要进一步深入了解 5-HT 系统在 AD 中的作用机制，尤其是 DNA 甲基化等表观遗传调控因素的影响，以便开发出更有效的 AD 治疗方法。
