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这篇综述聚焦 SGLT2 抑制剂在降低阿尔茨海默病（AD）风险方面的作用。阐述了其从研发历史到作用机制，包括对血糖控制、神经保护的影响，分析了在 2 型糖尿病（T2D）与 AD 关联中的潜在价值，为相关研究提供参考。
引言
神经退行性疾病（NDD）影响着全球数百万人，阿尔茨海默病（AD）作为最常见的 NDD，是痴呆的主要病因。从 2017 年到 2050 年，新发病例的间隔时间预计大幅缩短，而且其经济成本高昂，急需新的治疗方法。
2 型糖尿病（T2D）是一种慢性代谢疾病，全球患病人数众多且呈上升趋势。T2D 与肥胖、动脉粥样硬化等相关，胰岛素抵抗、炎症等在其发病中起重要作用。
越来越多证据表明，T2D 和 AD 存在共同病理特征。比如，T2D 患者胰腺中有淀粉样蛋白 -β（Aβ）和 Tau 蛋白沉积；AD 患者大脑胰岛素和胰岛素样生长因子表达受损；T2D 老人易出现学习和记忆问题；AD 患者发生 T2D 的风险也更高。因此，AD 被视为一种神经内分泌疾病，即 “3 型糖尿病”。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂作为新型抗糖尿病药物，具有神经保护特性，本综述旨在深入分析其降低 AD 风险的机制和分子途径。
SGLT2 抑制剂的发展历程
SGLT2 抑制剂的历史可追溯到 1835 年，当时从苹果树中提取出根皮苷分子。1886 年发现根皮苷有糖尿和抗高血糖特性，1962 年证实它是葡萄糖主动转运的强效竞争性抑制剂，为后续 SGLT2 抑制剂的研发奠定了基础。
β- 胰腺葡萄糖传感功能和胰岛素分泌
β 细胞能感知血糖变化并分泌胰岛素。高血糖时，β 细胞进行葡萄糖分解代谢，一系列反应使 ATP 生成增加，ATP/ADP 比值上升，导致 ATP 敏感钾通道（KATP）关闭，电压门控 Ca2+通道（VG Ca2+通道）打开，促进胰岛素释放。
大脑中的葡萄糖传感机制和 SGLT 受体表达
葡萄糖是大脑的主要能量底物，大脑有葡萄糖传感神经元来维持血糖稳定。血糖异常波动会损伤神经元，而 SGLT 受体在大脑多个区域表达，这与 SGLT2 抑制剂发挥神经保护作用相关。
大脑胰岛素抵抗和抗糖尿病药物
过去认为大脑对胰岛素不敏感，但现在研究发现，大脑部分区域存在胰岛素，且胰岛素在中枢神经系统（CNS）有多种神经调节作用，如增强葡萄糖转运蛋白（GLUT）转运，影响神经元代谢。抗糖尿病药物可改善大脑胰岛素抵抗，SGLT2 抑制剂在其中的作用备受关注。
SGLT2 抑制剂与血糖控制
SGLT2 抑制剂是降糖药，作用于肾脏的 SGLT2 受体，该受体负责约 90% 的原尿葡萄糖重吸收。SGLT2 由 SLC5A2 基因编码，主要位于肾脏近端小管，抑制它可促进尿糖排泄，降低血糖。
SGLT2 抑制剂与神经退行性疾病
近十年来，大量临床前和临床证据表明，SGLT2 抑制剂不仅能控制血糖，还具有神经保护作用。它可调节多条与大脑退化相关的通路，如调节 Tau 蛋白磷酸化、减轻 Aβ 相关神经毒性、缓解大脑氧化应激和神经炎症等，在 AD 研究中备受关注。
SGLT2 抑制剂：降低 T2D 患者 AD 风险的新方法
目前 FDA 批准的 AD 治疗药物效果有限，主要是乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。研究发现，一些 SGLT2 抑制剂如达格列净（Dapa）、埃格列净和索格列净，可能同时抑制 SGLT2 和 AChE，为降低 T2D 患者 AD 风险提供了新方向。
SGLT2 抑制剂使用与 T2D 患者神经保护的联系
T2D 患者认知功能障碍风险增加，涉及血管和神经退行性损伤等多种因素，如胰岛素受体敏感性缺陷、大脑炎症、线粒体代谢和氧化应激等。SGLT2 抑制剂可能通过改善这些病理过程，对 T2D 患者起到神经保护作用。
结论和未来方向
SGLT2 抑制剂，尤其是恩格列净（Empa）和达格列净（Dapa），在减缓神经退行性进程方面有潜力，可作为药物再利用研究的候选药物，用于 AD 等目前缺乏有效治疗手段的疾病。但由于其临床应用时间较短，长期安全性有待进一步研究。未来需更多研究明确其长期安全性和在 AD 治疗中的最佳应用方式。
