靶向宿主的药物地尔硫卓联合直接抗病毒药物增强对甲型流感病毒和SARS-CoV-2的抗病毒活性

为解决呼吸道病毒感染治疗中抗病毒药物耐药性及广谱性不足的问题，研究人员开展了地尔硫卓（diltiazem）联合巴洛沙韦（baloxavir）和莫努匹韦（molnupiravir）的抗病毒活性研究。结果表明，地尔硫卓通过诱导IFN-λ驱动的ISG表达谱增强宿主抗病毒状态，与直接抗病毒药物联用可协同抑制流感病毒（包括PA I38T耐药株）和SARS-CoV-2（含变异株）的复制，并保护气道上皮完整性。该研究为克服耐药性及开发广谱抗病毒策略提供了新思路。

　　

呼吸道病毒感染是全球公共卫生的重大威胁，季节性流感每年导致约50万死亡，而SARS-CoV-2大流行更凸显了病毒变异和耐药性对现有疗法的挑战。目前抗病毒药物如神经氨酸酶抑制剂（NAIs）和巴洛沙韦面临耐药突变（如H275Y、PA I38T）的威胁，而SARS-CoV-2变异株（如Delta、Omicron）也可能降低药物疗效。针对宿主的抗病毒策略因其广谱性和低耐药风险成为研究热点。

法国里昂大学等机构的研究团队在《Antiviral Research》发表论文，探索了钙通道阻滞剂地尔硫卓（diltiazem）作为宿主靶向药物与直接抗病毒药物联用的潜力。研究发现，地尔硫卓通过诱导IFN-λ驱动的干扰素刺激基因（ISG）表达，建立宿主抗病毒状态，并与巴洛沙韦或莫努匹韦协同抑制病毒复制。这一策略不仅对野生型病毒有效，还能克服耐药株和变异株的挑战，为抗病毒治疗提供了新思路。

研究采用RNA测序分析地尔硫卓处理的HAE转录组，通过ELISA检测IL-29分泌；利用TCID₅₀和RT-qPCR量化病毒滴度；通过SynergyFinder软件评估药物协同作用；并在HAE模型中验证组合疗法对上皮屏障的保护效果。

3.1. 地尔硫卓诱导宿主抗病毒状态
RNA测序显示，地尔硫卓显著上调IFNL1-3（log₂(FC)≈9）及ISG（如RSAD2、MX1），ELISA证实IL-29分泌增加16.4倍，表明其通过IFN-λ通路激活抗病毒防御。

3.2. 协同抗病毒效应
在A549细胞中，地尔硫卓（IC₅₀=4.39 μM）与巴洛沙韦（IC₅₀=0.2 nM）联用对H1N1pdm09的抑制呈现强协同性（协同评分>99）。HAE模型中，组合疗法使病毒滴度降低5.3 log₁₀，优于单药。类似地，地尔硫卓与莫努匹韦对SARS-CoV-2的协同抑制评分达33。

3.3. 克服耐药性
地尔硫卓对巴洛沙韦耐药株（PA I38T）的IC₅₀保持稳定（2.45 μM），而巴洛沙韦耐药性增加21倍。组合疗法将耐药株滴度降低2 log₁₀，且延缓耐药性出现（连续传代实验中病毒回收率降低）。

3.4. 广谱抗变异株活性
针对SARS-CoV-2变异株（Alpha-Omicron），地尔硫卓单药可降低病毒载量1 log₁₀，与莫努匹韦联用对Delta株的抑制效果提升1 log₁₀，并维持上皮屏障完整性（TEER>1）。

讨论与意义
该研究首次揭示地尔硫卓通过IFN-λ通路激活宿主防御的机制，其与直接抗病毒药物的协同作用为应对耐药性和变异株提供了“双靶点”策略。相较于外源性IFN疗法，地尔硫卓诱导内源性IFN-λ响应，避免了炎症副作用。研究局限性在于未探索临床剂量优化，但为开发口服广谱抗病毒组合奠定了理论基础，尤其适用于免疫缺陷患者和疫情应急响应。