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新冠疫情后，β 冠状病毒威胁凸显。研究人员针对其开展靶向刺突蛋白 S2 结构域融合肽（FP）的研究，发现 4 种模拟融合肽（MFPs）可抑制细胞融合和病毒复制，MFP633 效果最佳。这为开发抗冠状病毒融合抑制剂提供新方向。
新冠疫情给全球带来了巨大冲击，无数人的生活受到影响，全球经济也遭受重创。在这场与病毒的较量中，人们不断探索新冠病毒（SARS-CoV-2）的致病机制，期望找到有效的治疗方法。尽管已经有了疫苗和一些重新利用的药物，但新冠疫情的威胁并未完全消除，新的病毒变种不断出现，使得疫情防控形势依旧严峻。在这样的背景下，深入了解 β 冠状病毒的致病机制，开发出泛冠状病毒的抗病毒药物显得尤为重要。
为了解决这一难题，研究人员开展了一项针对 β 冠状病毒的研究。他们把目光聚焦在冠状病毒刺突蛋白的 S2 结构域上，特别是其融合肽（Fusion Peptide，FP）。研究发现，FP 在病毒与宿主细胞膜融合过程中发挥着关键作用，有可能成为开发抗病毒药物的潜在靶点。基于此，研究人员合成了 4 种模拟融合肽（Mimetic Fusion Peptides，MFPs），这些模拟肽与小鼠 β 冠状病毒小鼠肝炎病毒（Mouse Hepatitis Virus，MHV）的 FP 类似，且带有中央脯氨酸突变。通过一系列实验，研究人员得出结论：MFPs 能够在体外减少细胞间融合和病毒复制，其中含有中央双脯氨酸的 MFP633 在刺突蛋白介导的膜融合试验中表现出最强的抑制效果。体内实验也证实了 MFP633 的抗病毒活性。这项研究成果为开发针对冠状病毒的有效融合抑制剂提供了新的思路和方向，若能进一步研究，有望为抗击冠状病毒感染带来新的希望，论文发表在《Antiviral Research》。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是细胞实验，使用 L2 和 N2A 细胞感染 RSA59（PP）病毒株，观察 MFPs 对病毒感染的影响；二是体外生物物理实验，利用仿生脂质双层（脂质体）检测 MFPs 与细胞膜的相互作用；三是体内实验，采用脂质体介导的递送系统在小鼠模型中验证 MFPs 的抗病毒活性。
研究结果如下：
- 抗病毒活性检测：研究人员在感染 RSA59（PP）的 L2 和 N2A 细胞上进行实验，将 MFPs 与病毒接种物混合后共同作用于细胞，在病毒吸附后去除。通过观察合胞体的数量和大小以及指示病毒抗原的增强型绿色荧光蛋白（EGFP）强度来衡量感染性，结果发现 MFPs 能够抑制病毒感染。
- 膜融合抑制效果：在刺突蛋白介导的膜融合试验中，MFP633 表现出最强的抑制作用，表明其在阻止病毒与宿主细胞膜融合方面效果显著。
- 与细胞膜相互作用：生物物理实验显示，含有双脯氨酸的 MFPs（MFP633 和 MFP636）与仿生脂质体的相互作用最强，这可能是它们具有较强抗病毒活性的原因之一。
- 体内抗病毒活性验证：利用脂质体介导的递送系统在小鼠体内进行实验，结果证实了 MFP633 在体内也具有抗病毒活性，进一步支持了其作为潜在抗病毒药物的可能性。
研究结论和讨论部分指出，此前开发基于肽的融合抑制剂的研究大多集中在刺突蛋白的七肽重复（Heptad Repeat，HR）区域，对 FP 的关注较少。而本研究表明，靶向 FP 开发有效的融合抑制剂是可行的。MFPs 可能通过在病毒进入宿主细胞的早期阶段，与病毒 FP 竞争，阻止病毒 FP 插入宿主细胞膜，从而发挥抗病毒作用。此外，由于 S2 结构域在所有 β 冠状病毒科中相对更为保守，靶向该结构域的保守部分有望引发泛冠状病毒抑制活性，这为泛冠状病毒抑制策略提供了理论基础。MFP633 作为一种有前景的肽类药物候选物，值得进一步研究其在其他具有保守 FP 结构的冠状病毒中的抗病毒效果，为抗击冠状病毒感染开辟新的道路。
