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本文聚焦呼吸道合胞病毒（RSV）。RSV 对全球医疗和经济影响巨大，现有疫苗和预防抗体，但治疗手段有限。文中探讨 RSV 聚合酶复合物关键蛋白 L 的结构与功能，对比其与人类偏肺病毒（hMPV）的 L 蛋白，为开发靶向治疗药物提供思路。
引言
呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）持续给全球医疗保健系统带来沉重负担。它属于单股负链 RNA 病毒目（Mononegavirales）、肺炎病毒科（Pneumoviridae）、正肺病毒属（Orthopneumovirus），是引发各年龄段严重下呼吸道感染（Lower respiratory tract infections，LRTIs）的主要病原体 。
RSV 感染最典型的表现是细支气管炎，由细胞碎片和黏膜下水肿导致小支气管堵塞。在年长儿童和健康成年人中，临床症状通常较轻，但对于 5 岁以下儿童、65 岁以上老年人以及免疫功能紊乱或患有心肺疾病的成年人，感染可能造成严重后果。由于人体对 RSV 的免疫力持续时间不长，一生中反复感染较为常见。而且，婴儿期严重的 RSV 感染与日后复发性喘息疾病的发生可能存在关联，这凸显了 RSV 感染不仅在急性期危害大，对长期健康也有影响。
全球范围内，RSV 每年估计引发 3300 万例 LRTI，仅 5 岁以下儿童每年就有 360 万例住院治疗。在低收入和中等收入国家（LMICs）以及婴儿出生后的前 6 个月，RSV 导致的死亡率较高。在工业化国家，RSV 每年引发约 150 万例急性 LRTI，其中 14.5% 的患者需要住院治疗，不过老年人中的 RSV 病例很可能被低估了。RSV 感染带来的高发病率和死亡率，导致了大量医疗资源的消耗和沉重的经济负担。2017 年，全球 5 岁以下儿童因 RSV 引发 LRTI 的住院和门诊治疗总费用约为 48 亿欧元，虽然缺乏对老年人的全球估算，但从英国、荷兰和美国每年的估算费用（分别为 1.964 亿美元、1460 万美元和 17 - 34 亿美元）可以看出，老年人因 RSV 感染接受医疗救治的直接成本很高。
目前，全球首款用于保护老年人的 RSV 疫苗（如 GSK 的 Arexvy、Pfizer 的 Abrysvo、Moderna 的 mRESVIA ）以及通过孕妇接种疫苗保护婴儿的 Abrysvo，还有用于保护所有婴儿首个 RSV 感染季的单克隆抗体 Beyfortus（赛诺菲的 nirsevimab - alip）已获批，这些有望对公共卫生产生重大影响。然而，对于已感染 RSV 的患者，仍然缺乏有效的治疗方法。目前 RSV 治疗的标准护理主要是支持性治疗，必要时补充氧气和液体。利巴韦林（Ribavirin）虽已获批，但因其安全性、有效性存疑以及成本高昂，使用受到限制。开发针对病毒聚合酶的新型抑制剂，如融合抑制剂和复制抑制剂，对治疗 RSV 感染意义重大，而这需要精准了解目标分子 / 蛋白的结构和功能，因此明确 RSV 聚合酶的精确组成、结构以及辅因子如何调节 RNA 合成十分必要。
RSV 聚合酶复合物中的大（L）蛋白至关重要，但其完整结构信息的缺失阻碍了新型有效抑制剂的研发以及对其详细功能的深入理解。本综述基于目前 L 蛋白的可用结构信息，结合新结构预测模型对 L 蛋白未解析部分的预测结果，探讨相关新发现。
RSV 聚合酶复合物的组成和 L 蛋白的结构域
RSV 聚合酶复合物由大蛋白（L）、磷蛋白（P）和转录延伸因子（M2 - 1）组成。病毒基因组 RNA 被核蛋白（N）包裹形成螺旋状核衣壳，作为病毒聚合酶复合物的模板。病毒基因组 RNA 与 N、P、L 和 M2 - 1 共同构成核糖核蛋白复合物（RNP）。虽然 RSV 基因组编码多种蛋白，但在聚合酶复合物中主要涉及这几种关键蛋白 。
RSV 聚合酶的功能
此前已有许多研究对 RSV 聚合酶复合物的酶促功能进行了详细综述。其功能主要包括转录和复制等关键过程，在病毒的生命周期中发挥着不可或缺的作用 。
比较 RSV 和 hMPV 的 L 蛋白的原因
目前，RSV - L 的三维结构仅部分已知，在现有的冷冻电镜结构中，RSV L 蛋白的五个有序结构域仅有两个可见。为深入了解其未解析部分，参考其他相关病毒聚合酶具有潜在价值。RSV 和人类偏肺病毒（hMPV）是肺炎病毒科中亲缘关系最近的成员，它们的聚合酶相似，L 蛋白的氨基酸序列同一性达 48%，这使得我们可以借鉴两种病毒的信息来研究 RSV L 蛋白的未知结构 。
结论
要更深入地理解 RSV L 蛋白和 hMPV L 蛋白的作用机制，还需要更多关于它们结构的数据。现有的模型有助于我们理解其生物学功能，但更多真实的结构数据将进一步推动这一理解，特别是对于开发和优化（新型）直接作用的抗病毒药物意义重大。针对 RSV 和 hMPV 聚合酶复合物中的 L 蛋白开发小分子药物，在抗病毒治疗领域具有广阔的前景 。
资金来源
BB 的这项工作得到了强生公司（Johnson & Johnson）和佛兰德创新与创业署（VLAIO，HBC.2019.2157）的资助。MC 获得了安特卫普大学（BOF - Seal of Excellence 资助，FWO SB 50429）的资金支持，KS 则得到了佛兰德研究基金会（FWO，1104922N）的资助。
CRediT 作者贡献声明
Brecht Bonneux：撰写 - 评审与编辑、撰写 - 初稿、可视化、验证、调查、形式分析、概念化。
Martina Ceconi：撰写 - 评审与编辑、撰写 - 初稿、可视化。
Kim Stobbelaar：撰写 - 评审与编辑、撰写 - 初稿。
Florence Herschke：撰写 - 评审与编辑、监督、资金获取。
Peter Delputte：撰写 - 评审与编辑、监督、资源、资金获取、概念化。
利益冲突声明
作者声明在这项工作中不存在利益冲突。
致谢
作者感谢 Edgar Jacoby 在 MOE 软件使用上提供的帮助，以及 Yann Sterckx 教授在模型构建方面给予的有益讨论。
