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本文聚焦 Janus 激酶（JAK）抑制剂（JAKis）与病毒感染的关系。JAK 在免疫反应中至关重要，JAKis 已用于治疗炎症性疾病和癌症。研究发现 JAKis 对多种病毒（如 HIV - 1、HDV 等）有抗病毒潜力，但也存在病毒激活风险，值得关注。
1. Janus 激酶在感染和免疫中的作用
Janus 激酶（JAK）是一类非受体酪氨酸激酶，在信号转导中发挥关键作用。哺乳动物体内有四种 JAK，即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 。它们与细胞因子受体相关，控制从细胞表面到细胞核的信号转导。
JAK 具有七个相同的结构域，其中 JH1 是激酶结构域，JH2 是假激酶域，对调节激酶活性意义重大。多数 JAK 抑制剂（JAKis）作用于 JAK 的 ATP 结合口袋，抑制其激酶活性。
当细胞因子与受体结合后，JAK 会发生转磷酸化并被激活。激活的 JAK 与 STAT 衔接蛋白（从 STAT1 到 STAT6，包括 STAT5a 和 STAT5b ）相互作用。JAK 介导的 STAT 磷酸化促使其转移到细胞核内，作为转录因子发挥作用。
在病毒感染时，JAK 在先天免疫反应中扮演重要角色。模式识别受体（PRRs）识别病毒基序后，受感染细胞会表达并分泌 I 型和 III 型干扰素（IFNs）。IFNs 通过自分泌和旁分泌方式与特异性受体结合，使 TYK2 和 JAK1 分别磷酸化 STAT1 和 STAT2 。这条 JAK/STAT 信号转导通路能诱导数百种干扰素刺激基因（ISGs）表达，部分 ISGs 对多种病毒具有抗病毒特性。不过，JAK 在病毒感染中也存在促病毒功能，这为抗病毒策略提供了新的思路。
2. 针对逆转录病毒对 JAK/STAT 通路的依赖
人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV - 1）感染淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞后，会激活多个 STAT 蛋白，引发促炎和免疫反应。而这些反应与病毒产量增加及持续存在有关，表明 JAK/STAT 通路在 HIV 复制和持续感染中具有促病毒作用。
近十年来，JAKis 抗 HIV 感染的潜力备受关注。研究显示，抑制 JAK1 和 JAK2 的鲁索替尼（ruxolitinib）以及非选择性 JAK 抑制剂托法替尼（tofacitinib），可在淋巴细胞和巨噬细胞模型中阻断 HIV - 1、HIV - 2 及其他逆转录病毒的细胞感染。这两种药物还能抑制潜伏 HIV - 1 的重新激活，说明 JAKis 有望成为针对 HIV 储存库的强效抗逆转录病毒药物。另一种 JAK1/2 抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）在 HIV 感染的 CD4+T 细胞实验中，也证实了对病毒复制和潜伏期的抑制作用。
此外，有研究表明 JAKis 可能影响 CD4+T 细胞表面 CCR5 的表达，使细胞对 HIV 感染产生抗性。高通量药物筛选也凸显了 JAK/STAT 通路在 HIV 感染中的重要性，JAK1 特异性抑制剂非戈替尼（filgotinib）能调节病毒剪接、抑制病毒转录并减少 HIV 感染细胞的增殖。从临床角度看，鲁索替尼在一项针对接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 患者的随机试验中，降低了免疫激活和 HIV 持续感染的标志物水平。正在研发用于治疗血液恶性肿瘤的西多替尼（cerdulatinib）和乌帕替尼（upadacitinib），对人类 T 细胞白血病病毒 1 型（HTLV - 1）感染显示出强效的抗 T 细胞白血病 / 淋巴瘤活性，这也体现了免疫细胞感染病毒与 JAKis 相互作用的复杂性。尽管如此，JAKis 在临床环境中的疗效仍需进一步研究确认。
3. JAK1 抑制剂在 HDV 感染中的作用
丁型肝炎病毒（HDV）感染与先天免疫系统的相互作用十分复杂。HDV 是一种小型缺陷病毒，需与乙肝病毒（HBV）共感染肝细胞，可导致全球最严重的慢性病毒性肝炎，也是肝细胞癌的主要病因之一。过去，聚乙二醇化干扰素 α（pegylated - IFNα）为基础的疗法应用广泛，但 HDV 复制对 IFN 治疗的敏感性较低，很难实现病毒治愈。而且，HDV 诱导的内源性 MDA5 介导的 IFN 反应，在对抗病毒复制方面效果不佳。
有趣的是，在 HDV 相关细胞因子的功能缺失筛选中，JAK1 被确定为 HDV 复制的潜在促病毒因子，其作用机制也已被阐明。JAK1 的促病毒活性与其在先天免疫反应中的作用无关，而是依赖于 JAK1 介导的 ERK1/2 磷酸化。这种磷酸化会催化小 δ 抗原（HDAg）的磷酸化，进而增强 HDV 复制。
在这种情况下，包括乌帕替尼、奥克拉替尼（oclacitinib）和非戈替尼在内的几种特异性 JAK1 抑制剂，对 HDV 表现出强效抗病毒活性，而 JAK2 抑制剂非达替尼（fedratinib）则无此效果。目前，需要在动物模型中开展临床前研究，评估这些抑制剂的体内抗病毒潜力。值得注意的是，使用 JAKi 治疗时，可能会导致 HBV 感染重新激活，这在临床中后果严重，在推进这些抑制剂进入临床试验前，必须仔细评估这一问题。
4. HSV - 1 与 JAKis 的相互作用
单纯疱疹病毒 1 型（HSV - 1）感染在人群中较为常见。该病毒可在体内持续存在并建立潜伏期，常因环境因素引发周期性、通常较轻微的重新激活。
在比较不同抗 HSV - 1 抗病毒药物筛选平台时，研究人员发现 JAK2/3 抑制剂 AT9283 在感染 HSV - 1 的神经元中有强效抗病毒作用，但在 Vero 细胞和神经祖细胞中效果不明显。不过，目前尚不清楚这种抗病毒效果是否直接与抑制 JAK2 或 JAK3 相关，也不明确是否涉及其他机制，因为 AT9283 还能抑制包括极光激酶 A 和 B 在内的其他靶点。
另外，有研究表明，在小鼠模型中，使用托法替尼治疗会增加 HSV - 1 感染并导致更差的结果。这是由于托法替尼抑制了病毒诱导的免疫反应，说明特定 JAK 抑制剂对 HSV - 1 感染可能没有抗病毒作用。
5. JAKi 治疗背景下的病毒激活
JAKis 最初是作为自身免疫性和慢性炎症性疾病的免疫抑制分子开发的。在临床应用中，JAKis 除了对病毒生命周期有直接影响外，还可用于改善涉及免疫系统的病毒发病机制的预后，例如在 SARS - CoV - 2 引发的细胞因子风暴和炎症损伤等严重炎症病例中。巴瑞替尼作为 JAK1/2 抑制剂，是首个获得 FDA 批准用于治疗病毒性疾病（住院 COVID - 19 患者）的 JAKi 。它通过抑制 JAK1 和 JAK2，阻断关键炎症细胞因子（如 IL - 6 和 IL - 12 ）的诱导和释放，从而预防免疫失调和细胞因子风暴。还有一些具有抗炎作用的 JAKis，能保护小鼠免受甲型流感病毒诱导的炎症和死亡。
然而，由于 JAKis 的免疫抑制特性，在接受慢性炎症性疾病治疗的患者中，使用 JAKis 与机会性病毒感染或潜伏 / 慢性感染的病毒重新激活密切相关。相关研究指出，接受 JAKi 治疗的患者发生严重或机会性病毒感染的风险虽低，但高于普通人群。一项荟萃分析强调，接受 JAKi 治疗的患者水痘 - 带状疱疹病毒重新激活的风险增加。此前，JAKis 与疱疹病毒科重新激活的关联已被广泛讨论。使用托法替尼治疗的患者中也有机会性人类巨细胞病毒（HCMV）感染的报道。虽然一项荟萃分析显示 JAKi 在慢性 HBV 患者中使用相对安全，但仍有患者在接受乌帕替尼治疗类风湿关节炎时出现 HBV 重新激活，导致暴发性肝炎，甚至需要紧急肝移植。这就对在 HBV 和 HDV 共感染情况下使用乌帕替尼治疗 HDV 提出了质疑，尽管该化合物在体外实验中抗病毒效果显著。使用巴瑞替尼治疗的患者也有 HBV 重新激活的报道。此外，研究还发现 JAK 抑制与戊型肝炎病毒（HEV）复制增加有关，HEV 在免疫抑制患者中可引起慢性感染。这些案例都凸显了 JAKis 与患者病毒感染增加或重新激活的潜在相互作用，以及使用 JAKis 治疗病毒感染的潜在局限性。
6. 结论
JAKis 是强效且理论上安全的免疫抑制药物，即使长期治疗也有一定安全性。不过，2021 年 FDA 基于一项监测研究，在已批准的 JAKis 上加了新的黑框警告，指出治疗某些慢性炎症性疾病的 JAK 抑制剂存在严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加的问题，因此还需要更多安全数据来确认其安全性。但就目前的安全性概况和 FDA 的批准情况来看，JAKis 有快速重新利用的可能性，尤其适用于短期治疗。
现有证据表明，部分 JAKis 对不同类型的病毒有意外的抗病毒作用，在治疗目前治疗手段有限的病毒感染方面具有潜力。虽然基于免疫抑制分子提出新的抗病毒治疗策略看似矛盾，但需要仔细权衡病毒重新激活的风险，特别是考虑到其提议的治疗窗口期。与用于慢性炎症性疾病的长期 JAKi 治疗不同，短期抗病毒方案若足够有效，有望实现病毒治愈，且机会性病毒感染和副作用的风险较低。
需要注意的是，除了病毒重新激活的风险，还必须仔细评估 JAKis 对正在进行的病毒感染的免疫控制的抑制活性。对于 JAKis 靶向的每种病原体，都要全面描述病毒诱导的 IFN 产生对限制病毒复制的能力，以确定 JAKis 促病毒和抗病毒作用的平衡，并找出影响这种平衡的因素，这其中包括治疗的时机和持续时间。
HDV 感染受其诱导的 IFN 反应影响较弱，这或许能解释 JAKis 对 HDV 的高抗病毒潜力，而且 JAK1 对 HDV 复制的促病毒作用与先天免疫反应无关，而是依赖于其诱导 ERK1/2 磷酸化的能力，这使两个过程相互分离。相比之下，HIV - 1 对 IFN 诱导的限制因子较为敏感。这都表明，深入了解 JAK 介导的病毒感染中促病毒和抗病毒活动的机制十分重要。未来，还需要在临床前模型中进一步研究，评估 JAKis 作为临床可行的抗病毒药物的潜力，同时将副作用风险降至最低，为开发新的抗病毒策略奠定基础。
