综述：铜催化合成 α- 酮酰胺的简明回顾

本文全面综述了 2012 年以来铜催化合成 α- 酮酰胺（α-ketoamides）的研究进展。详细介绍了以芳基甲基酮、羧酸等多种物质为底物的合成方法及反应机理，阐述了铜催化在药物合成中的优势，为相关领域研究提供重要参考。

　　

α- 酮酰胺的重要性

α- 酮酰胺是生物和有机合成化学中的重要结构单元。它及其衍生物广泛存在于复杂天然产物和生物活性化合物中，比如抗病毒、抗 HIV、抗肿瘤、抗炎和抗菌剂等。同时，α- 酮酰胺还是众多传统有机转化反应的合适前体，可参与不对称 Stetter 反应、烯基化、芳基化、亲核加成、光环化等多种反应，在 β- 内酰胺（β-lactams）和恶唑烷酮（oxazolidinones）的合成中发挥关键作用。许多美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物分子，如波普瑞韦（boceprevir）、特拉匹韦（telaprevir）、福斯他韦（fostemsavir）和伐瑞拉地（varespladib）等，都含有 α- 酮酰胺部分。

铜催化合成 α- 酮酰胺的研究进展

铜因其无毒、低成本、储量丰富，且能以 Cu (0)、Cu (I)、Cu (II) 和 Cu (III) 四种氧化态存在，在有机合成中应用广泛。本综述聚焦 2012 年以来铜催化合成 α- 酮酰胺的研究，涵盖多种底物的合成方法及反应机理。

1. 从芳基甲基酮出发：多个研究小组以芳基甲基酮为底物进行 α- 酮酰胺的合成。例如，Zhang 等人（2012 年）利用 N - 碘代琥珀酰亚胺（NIS）和 CuBr，在室温下使芳基甲基酮与仲胺反应制备 α- 酮酰胺，该反应产率和选择性良好，底物范围广，但与芳香胺反应时无预期产物。Du 等人（2012 年）报道了 CuI 催化、分子氧存在下，芳基甲基酮和胺在无溶剂条件下直接合成 α- 酮酰胺的方法，通过18O标记实验证实 α- 酮酰胺中的两个氧原子均来自分子氧。Mingxin Z 和 Qiuling Song（2014 年）使用 Cu₂O 催化芳基甲基酮与 N，N - 二甲基甲酰胺（DMF）的有氧氧化偶联反应合成 α- 酮酰胺，研究了取代基对产物产率的影响。此外，Sharma 等人（2015 年）开发了一种基于铜的异质纳米催化剂 SiO₂@APTES@DAP-Cu，用于 α- 酮酰胺的合成，该催化剂循环使用 6 次后催化效率无明显下降。
2. 从羧酸出发：Zhang 和 Sharma 两个研究小组分别报道了以羧酸为底物合成 α- 酮酰胺的方法。Zhang 等人（2015 年）通过 Cu₂O 催化、二叔丁基过氧化物（DTBP）促进的芳基乙酸与 DMF 的氧化偶联反应制备 α- 酮酰胺，发现芳环上供电子基团有利于反应进行。Sharma 等人（2019 年）利用 Cu (OAc)₂催化肉桂酸或芳基乙酸与仲胺在开放气氛下反应合成 α- 酮酰胺，该方法底物范围广，但与伯胺反应时产率较低。
3. 从 α- 酮酸出发：Li、Wang 等研究小组以 α- 酮酸为底物进行 α- 酮酰胺的合成。Li 等人（2013 年）使用 CuBr₂催化 α- 氧代 - 2 - 芳基乙酸与 N - 单取代 / N，N - 二取代甲酰胺的反应制备 α- 酮酰胺，发现苯环上吸电子基团会降低 α- 酮酰胺的产率。Wang 等人（2013 年）开发了 Cu 催化、DTBP 氧化 N，N - 二烷基甲酰胺与 α- 氧代羧酸的偶联反应合成 α- 酮酰胺的方法，通过13C标记实验确定产物中酰胺碳的来源。Li 小组（2012 年）还报道了 CuBr₂催化 α- 酮酸与邻氨基苯甲酸酯在三苯基膦配体存在下合成 α- 酮酰胺的方法。
4. 从醛出发：Zhang 和 Collet 两个研究小组分别报道了从醛合成 α- 酮酰胺的方法。Zhang group（2011 年）开发了 CuBr 催化芳基乙醛与苯胺的有氧氧化偶联反应合成 α- 酮酰胺的路线，该反应对不同取代的芳基乙醛和苯胺具有良好的兼容性，但与烷基胺反应时无预期产物。Collet group（2017 年）通过 Ugi 三组分反应和铜（I）溴化物催化的氧化水解两步法合成仲 α- 酮酰胺，该方法底物范围广，电子性质对产物产率影响较小。
5. 从 β- 酮羰基化合物出发：Ghosh 等人（2013 年）开发了一种 umpolung Cu (I)- 有机光催化协议，用于从 1，3 - 二羰基化合物和胺快速合成 α- 酮酰胺，该方法不仅能快速合成 α- 酮酰胺，还能合成不对称草酰胺和手性类似物，底物范围广，但芳香胺底物在该反应条件下不成功。
6. 从 α- 叠氮酮出发：Wang group（2022 年）报道了 CuO 催化、2，2，6，6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO）作为氧化剂，使烷基 / 芳基 α- 叠氮酮直接合成伯 α- 酮酰胺的方法，该方法底物范围广，反应条件温和，但以甲基 3 - 叠氮 - 2 - 氧代丙酸酯为底物时无预期产物生成。
7. 从酰胺出发：Ghoshal group（2012 年）报道了 CuI 在碱性介质中催化 Passerini 和 Ugi 加合物的氧化裂解合成 α- 酮酰胺的方法，反应通过自由基途径进行，分子氧参与反应，证实 α- 酮酰胺中的氧来自分子氧，该方法底物范围广，但脂肪醛衍生的 Passerini 加合物生成 α- 酮酰胺的产率较低。
8. 从苄基亚氨酸酯出发：Kumar group（2016 年）开发了以 Cu (OAc)₂为催化剂，在氧气气氛下从苄基亚氨酸酯合成伯 α- 酮酰胺的方法，该方法无需额外氧化剂，底物范围广，苄基亚氨酸酯上的供电子基团有利于反应进行。
9. 从炔烃出发：Zhang、Sagadevan 和 Liu 等研究小组分别报道了从炔烃合成 α- 酮酰胺的方法。Zhang 等人（2010 年）使用 CuBr₂催化末端炔烃与苯胺在氧气气氛下反应合成 α- 酮酰胺，该反应中氧气既是氧化剂，又参与双原子氧活化的自由基过程。Sagadevan group（2012 年）开发了一种绿色合成方法，利用 Cu (I) 氯化物在室温、可见光下催化芳基末端炔烃与芳基胺的氧化 C-N 偶联反应合成 α- 酮酰胺，该方法无需外部氧化剂、碱和配体，底物范围广，但对脂肪胺和 N - 取代苯胺不适用。Liu 和 co-workers（2017 年）报道了 Cu (CH₃CN)₄PF₆催化 N - 磺酰基炔酰胺在 N - 氧化物促进下的双氧化反应合成 α- 酮酰胺的方法，该方法反应条件温和，官能团耐受性好。
10. 从烯胺酮出发：Wan 和 Chen 等研究小组分别报道了从烯胺酮合成 α- 酮酰胺的方法。Wan 等人（2013 年）利用铜 / PhI (OAc)₂催化体系，通过前所未有的 C=C 双键断裂反应从烯胺酮合成 α- 酮酰胺衍生物，该反应对烯胺酮底物上的取代基影响较小，仲胺可高效参与反应，添加吗啉时伯胺也可参与反应。Chen 和 co-workers（2021 年）探索了 Cu (I) 催化苯并呋喃 - 3 (2H)- 酮与仲胺的偶联反应合成 α- 酮酰胺的方法，该方法底物范围广，但与伯胺反应时无产物生成，反应涉及 C-O 键断裂和 C=O/C-N 键形成，可能通过自由基过程进行。

铜催化合成 α- 酮酰胺的优势及展望

传统从苯乙酮合成 α- 酮酰胺的方法需要使用强氧化剂如 I₂或含碘试剂，以及危险试剂如过氧化物。而铜在自然界中储量丰富，对人体健康无害，在药物制备中应用广泛，与其他金属（如 Pd、Ag、Ni 等）相比成本效益高。许多含 α- 酮酰胺的药物分子已被 FDA 批准，还有大量相关分子处于临床前或临床研究阶段。铜催化的方法可以从甲基酮一步合成这些药物中的酮酰胺官能团，减少试剂成本、时间周期和整体药物生产成本，为新化学实体的合成提供了高效、安全且经济的途径。α- 酮酰胺还是 Mannich 反应产物、β- 内酰胺和恶唑烷酮的优良前体。本综述为从事药物工艺化学、有机化学和药物化学领域的研究人员提供了全面的研究进展，有助于推动相关领域的进一步发展。