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本文聚焦 c-fos 与细胞衰老的关联研究。c-fos 作为即刻早期基因（IEG），能形成激活蛋白 - 1（AP-1）复合物影响基因表达。研究发现它在抑制干细胞衰老等方面意义重大，还参与体细胞衰老调节，为衰老及相关疾病研究提供新思路。
c-fos 的基本介绍
c-fos 是即刻早期基因（IEG）家族的重要成员，这类基因能在细胞受到胞外刺激时迅速被诱导表达，且无需中间蛋白参与。c-fos 在原核生物和真核生物中存在同源性，在人体所有体细胞中均有表达，定位于人类 14 号染色体 14q24.3 区域 ，拥有四个外显子和三个内含子。其启动子区域有多个转录结合位点，可与多种转录因子和共激活因子结合，促进基因表达，产生 Fos 蛋白。Fos 蛋白是一种 55-kD 的核内磷酸化蛋白，不太稳定，具备亮氨酸拉链（LZ）结构和能与 DNA 结合的碱性区域，它可以和 Jun 蛋白形成二聚体复合物 —— 激活蛋白 - 1 转录因子（AP-1），进而调控下游靶基因的表达。c-fos 在细胞增殖、分化、凋亡、细胞周期以及细胞信号传导等诸多生理过程中发挥着关键作用，同时也与部分肿瘤的发生和转移密切相关。
细胞衰老概述
细胞衰老（CS）和多种生理过程以及衰老相关疾病紧密相连。1961 年，Hayflick 和 Moorhead 发现胎儿成纤维细胞在体外增殖能力有限，最终会不可逆地进入生长停滞状态，由此首次提出了细胞衰老的概念。如今，细胞衰老被定义为应激诱导的持续性细胞周期停滞。随着年龄的增长，衰老细胞的数量会逐渐增加。衰老细胞的生长停滞通常由持续性 DNA 损伤反应（DDR）或应激信号触发，主要是由于 p16INK4a-RB 或 p53 通路的激活。从分子层面来看，许多早老性疾病，如沃纳综合征（Werner syndrome）、科凯恩综合征（Cockayne syndrome）、毛发硫营养不良（Trichothiodystrophy）等，都和未能及时修复的 DNA 损伤有关。
c-fos 与细胞衰老研究的兴起
近年来，c-fos 在细胞衰老调节中的作用备受关注。2019 年，Hong 等人发现大蒜素可提高 c-fos 的表达水平，促进 DNA 损伤修复。还有研究表明，在乳腺和造血终末分化细胞中，c-fos/miR-22/MDC1 轴参与了 DNA 损伤修复过程。而 Haas 等人发现，敲低 c-fos 会导致细胞无法及时清除 DNA 损伤引发的 DNA 复制应激，进而促使细胞衰老。不过，目前许多研究主要聚焦于 c-fos 与 DNA 损伤修复的关系，对 c-fos 和细胞衰老直接联系的研究相对较少。因此，本文旨在总结 c-fos 与细胞衰老关系的研究成果，介绍其在干细胞和体细胞中的相关调控机制。
c-fos 在干细胞衰老中的作用
干细胞是人体重要的修复机制之一，具有增殖、分化和高度自我更新的能力。但在衰老过程中，干细胞的自我更新能力逐渐下降，增殖能力也随之减弱，这些变化是干细胞衰老的主要特征。成体干细胞的衰老和功能衰退，会使机体受损的组织和器官失去自我修复能力，引发一系列问题。研究发现，c-fos 在抑制干细胞衰老方面有着重要作用。在肌肉干细胞（MuSCs）中，p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）等损伤信号能够激活 c-fos，c-fos 激活后会进一步激活 AP-1，促进 NAD+/ART 1/MARylation 通路，同时抑制肌细胞生成素（myogenin）和 Myod，以此加速细胞周期进程，促进肌肉修复。在神经干细胞（NSCs）中，SOX2 的下游基因 c-fos 和 c-jun，在蛋白激酶 C（PKC）、有丝分裂刺激等因素的作用下会迅速被激活 ，参与神经干细胞的相关调控过程，维持神经干细胞的功能，抑制其衰老。
c-fos 参与体细胞衰老的调节
除了在干细胞衰老中发挥作用，c-fos 基因在体细胞衰老调节方面也至关重要。
- 皮肤细胞：在皮肤细胞中，c-fos 基因通过 AP-1 信号通路推动皮肤衰老进程。随着年龄增长，皮肤中的 c-fos 表达变化会影响相关基因的表达，导致皮肤的结构和功能发生改变，出现皱纹、松弛等衰老现象。
- 成纤维细胞：在成纤维细胞的复制性衰老过程中，c-fos 表达随年龄增长而下降的现象不容忽视。这种表达变化与成纤维细胞的衰老密切相关，影响着细胞的增殖能力和细胞外基质的合成与代谢，进而对组织的修复和再生能力产生影响。
- 神经细胞：c-fos 基因对神经细胞衰老的影响较为复杂。以阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）为例，在疾病发生发展过程中，c-fos 的表达和功能变化参与了神经细胞的衰老过程，影响神经细胞的存活、突触功能和神经递质的传递等，但其具体机制仍有待进一步深入研究。
总结与展望
c-fos 基因在抑制干细胞衰老方面起着关键作用，在肌肉干细胞和神经干细胞中通过不同的信号通路和机制发挥功能，促进细胞的修复和更新。在体细胞衰老调节中，c-fos 在皮肤细胞、成纤维细胞和神经细胞等不同类型细胞中均有重要作用。未来，随着对 c-fos 与细胞衰老关系研究的不断深入，有望为衰老过程的研究、干细胞再生以及衰老相关疾病的治疗提供更多新的策略和方向。例如，以 c-fos 为潜在靶点，结合纳米材料，实现对衰老相关疾病和肿瘤的精准治疗，在提高治疗效果的同时降低副作用，为人类健康带来新的希望 。
