编辑推荐：
这篇综述聚焦于共形预测（CP）在化学信息学中的应用。详细介绍了 CP 方法，阐述其在定量构效关系（QSAR）建模、分子筛选等领域的应用，分析了优势与局限，探讨了新挑战，为相关研究提供了全面参考。
基于共形预测（CP）的机器学习在化学信息学中的应用现状与新挑战
在化学信息学的研究领域中，共形预测（Conformal Prediction，CP）作为一种强大的机器学习（Machine Learning，ML）框架，近年来备受关注。它能为预测结果提供经过校准的可靠性度量，在处理化学信息学中的复杂问题时展现出独特优势。
CP 方法介绍
CP 是一种无分布假设的 ML 框架，仅要求数据具有可交换性，就能以用户预先定义的概率给出包含真实标签的预测子集或区间。其核心概念是 “不一致性”（nonconformity），通过量化新预测与先前数据及其预测之间的差异来衡量。例如，在回归模型中，可使用绝对残差作为不一致性度量。计算实例的 p 值，可判断实例的异常程度，p 值越大，实例越符合多数情况，反之则越异常。
CP 预测会根据先前实例的情况生成不同大小的预测子集或区间。若先前实例的预测变量相似且标签相似，CP 预测的标签子集或区间会较窄；反之则会较宽。对于与训练集差异较大的实例，预测子集或区间也会较大。CP 预测具有有效性，在大样本情况下，其预测错误率不超过设定的显著性水平，但这依赖于数据的可交换性假设。
此外，CP 的预测效率也很关键，预测子集或区间越小，效率越高。在回归中，常用平均绝对预测区间宽度衡量效率；在分类中，平均预测子集大小、单标签预测比例等可用于评估效率。原始的 “完全” 或 “转导” CP 方法计算效率较低，因此出现了多种改进方法。如归纳 CP（Inductive CP，ICP），将训练集分为适当训练集、校准集和测试集，仅需训练模型一次，但会因校准集的使用而降低一定的预测效率；交叉 CP（Cross-CP，CCP）结合了交叉验证，虽计算成本增加，但能提高预测效率；聚合 CP（Aggregated CP，ACP）通过开发多个 ICP 模型并聚合结果提升效率，但计算成本更高。针对分类问题中 CP 可能出现的类别内有效性问题，Mondrian CP（MCP）对每个类别分别进行预测，可使用不同的显著性水平，有助于处理高度不平衡的分类问题。
CP 在 QSAR/QSPR 建模中的应用
QSAR/QSPR 旨在寻找化合物化学结构与生物或物理化学性质之间的数学关系。CP 在该领域的应用为预测增添了可靠性，能构建预测多种端点的模型，如生物活性、毒性、ADME 性质等。
- 生物活性预测：CP 在生物活性预测中应用广泛，包括对特定靶点和表型生物活性的建模。研究人员开发了多种模型，如基于蛋白质化学计量学（PCM）的模型预测 PARP 抑制作用，利用多组学数据和 CCP/RF 预测 pGI50等。这些模型不仅能进行活性预测，还通过 CP 的预测区间提供不确定性度量。部分研究聚焦于优化 CP 在生物活性预测中的应用，如探索不同 CP 类型、ML 算法和不一致性度量的组合，研究处理不平衡数据集和缺失数据的方法，以及尝试将 CP 与深度学习（Deep Learning，DL）结合等。
- 毒性预测：毒性预测是复杂且多样的任务，涉及多种毒性类型和不同的实验数据。CP 在毒性预测中的应用主要为分类模型，且多采用 Mondrian 方法。相关研究涵盖了从蛋白质靶点到体内毒性终点，再到细胞毒性等多个方面。例如，预测雌激素受体活性、肝脂肪变性毒性、线粒体毒性等。部分研究还探索了 DL 方法在毒性预测中的应用，如使用 MCCP 结合 DL 模型，以及比较不同分子描述符和 DL 模型在毒性预测中的性能等。
- ADME 预测：ADME 预测涉及药代动力学终点和相关物理化学性质。CP 在该领域的应用相对较少，主要为回归模型。研究人员开发了预测人体稳态分布容积、清除率、皮肤渗透速率、logD 和溶解度等的模型。这些模型使用不同的 ML 算法和不一致性度量，部分模型在预测性能上与传统方法相当，且能提供化合物特异性的预测区间。
CP 加速分子筛选
ML/CP 在加速分子筛选方面具有重要作用，可减少实验和计算成本。高通量筛选（High-Throughput Screening，HTS）和基于结构的虚拟筛选（Structure-Based Virtual Screening，SBVS）是药物发现早期的重要方法，但成本较高。CP 通过训练 ML 模型并利用其预测的有效性，可根据不同的显著性水平选择化合物进行测试，实现风险 - 收益策略。同时，MCP 能有效处理筛选集中常见的高度不平衡数据集。
在加速 HTS 方面，研究人员采用迭代对接和 CP 结合的方法，通过评估不同显著性水平下的预测结果，优化化合物选择策略。在加速 SBVS 方面，开发了迭代对接 - CP/ML 方法，可减少待对接分子数量，提高筛选效率。此外，DL/CP 方法也在不断发展，如结合化学结构和文本描述进行零样本学习，以及使用混合专家架构预测药物 - 靶点相互作用等。
化学信息学中 CP 的开源工具
化学信息学研究人员使用和开发了多种开源软件来应用 CP。这些工具可分为三类：一是标准统计建模软件中的开源模块或库，如 Python 中的 nonconformist、crepes、MAPIE、torchCP，R 中的 conformal、conformalInference 等；二是专门为化学信息学建模开发并使用 CP 的软件，如 CPSign、Flame、eMolTox、CPlogD 等；三是特定论文中开发的代码。其中，nonconformist 和 CPSign 在化学信息学 / CP 社区中应用较为广泛，分别因其通用性和针对性而受到青睐。
CP 在化学信息学中的优缺点及新挑战
CP 在化学信息学中具有诸多优势，与其他量化预测不确定性的方法相比，它简单且数学严谨，无分布假设，可应用于几乎任何类型的 ML 模型，且能保证预测区间覆盖真实标签的概率。然而，CP 也存在一些局限性，如计算成本较高，尽管比某些方法（如集成、自举、dropout 或贝叶斯方法）低，但在计算成本要求高的应用（如 DL）中仍可能受限。此外，预测效率在很大程度上依赖于不一致性度量的选择，目前缺乏理论指导选择最优度量。
CP 面临的最大挑战是在数据不满足可交换性假设时保证有效预测。在化学信息学中，由于化学空间巨大，实验数据常存在顺序性变化，可交换性假设往往难以满足。为应对这一挑战，研究人员提出了多种方法，如对抗鲁棒 CP、处理协变量转移和标签转移的方法、设计通用的非交换 CP 方案等。部分方法已在化学信息学中得到应用，如 CoDrug 方法。同时，也有研究证明了 ICP 在某些特定类型的非交换数据中的（近似）有效性。
自 2012 年 CP 首次在化学信息学中应用以来，已得到广泛认可。化学信息学家和统计学家的合作有助于 CP 在化学信息学中的进一步发展和应用。未来，处理非交换性数据的新 CP 方法以及 CP 在 DL 中的新应用，有望为化学信息学研究带来更多突破。
