YieldFCP：基于细粒度跨模态预训练的化学反应产率精准预测新方法

针对化学反应产率预测中多模态信息融合粗糙、原子级相互作用忽略等问题，研究人员开发了YieldFCP模型。该模型通过1D SMILES序列与3D几何数据的细粒度跨模态对齐（采用Q-Former架构），在USPTO等大规模数据集上预训练，在Buchwald-Hartwig等真实场景数据中R2提升1.4%-3%，成功识别卤素原子等关键反应位点，为药物合成路线优化提供新工具。

　　

在有机化学合成领域，反应产率（Yield）预测一直是制约新药开发和材料合成的关键瓶颈。传统方法依赖专家设计的分子指纹或单一模态的深度学习模型，难以捕捉原子级别的立体化学效应。更棘手的是，现有多模态模型如ReaMVP仅进行反应级别的粗粒度对齐，导致预测真实场景中未见分子时性能骤降——例如在电子实验记录本（ELN）数据上，现有最佳模型的R²不足0.3。这种"实验室到产线"的预测鸿沟，使得化学家们仍在大量依赖试错法优化反应条件。

针对这一挑战，浙江大学的研究团队在《Artificial Intelligence Chemistry》发表的研究中，提出了名为YieldFCP的创新框架。该模型首次将视觉-语言领域的Q-Former架构引入化学领域，通过8个可学习查询令牌（Query Tokens）在原子级别桥接1D SMILES序列与3D分子构象（由Uni-Mol编码器提取）。研究团队采用三阶段预训练策略：基于最大相似度的构象-SMILES对比损失（?_CSC）、二元匹配分类任务（?_CSM）以及自回归SMILES生成（?_SG），在包含396万反应的USPTO-CJHIF数据集上训练。

关键技术方法包括：1）使用ETKDG算法生成分子3D构象；2）基于BLIP2架构设计跨模态投影器；3）采用多任务预训练策略；4）在BH/SM等数据集上采用留出分子（out-of-sample）验证策略。实验数据来自4类真实场景：高通量实验（HTE）的Buchwald-Hartwig反应（3,955例）、Suzuki-Miyaura偶联反应（5,760例）、电子实验记录本（ELN，750例）和文献提取的镍催化C-O键活化反应（NiCOlit，1,406例）。

3.2 Results on the HTE datasets
在配体留出的Suzuki-Miyaura数据集上，YieldFCP的R²达到0.480±0.029，较ReaMVP提升1.2%。特别值得注意的是，模型在吡啶类反应物留出的Buchwald-Hartwig数据中，对添加剂异恶唑1a/1b的关键氧原子和氮原子展现出显著注意力权重，这与化学机制中配体配位作用的认知一致。

3.3 Results on the real-world ELN dataset
面对结构多样性更高的ELN数据，模型R²提升至0.242，增幅达30%。UMAP可视化显示，传统方法在反应指纹（DRFP）空间存在明显聚类偏移，而YieldFCP通过原子级特征对齐缓解了该问题。

3.5 Visualization analysis
如图5所示，模型在预测溴代芳烃产率时，对溴原子（Br）和杂原子（N）的注意力权重分别达到0.48和0.32，准确反映出卤素键断裂能垒和孤对电子效应对反应活性的影响。

这项研究的突破性在于：首次实现分子级别而非反应级别的跨模态融合，使产率预测在真实场景中的R²提升最高达3%。通过可解释的注意力机制，化学家能直观识别影响产率的关键原子——例如在Pd催化反应中，模型自动聚焦卤素原子与钯的配位位点。尽管在ELN数据上表现仍有提升空间（R²<0.3），但该方法为计算机辅助合成设计（CASD）提供了新范式。未来工作可探索将2D分子图像纳入多模态体系，或结合强化学习优化反应条件组合。

研究团队特别指出，当前性能瓶颈可能源于计算构象与实验晶体结构的差异。采用更精确的量子化学计算方法生成构象，或引入反应能垒等物理化学描述符，可能是下一步改进方向。这项成果标志着AI化学从"黑箱预测"迈向"可解释设计"的重要一步。