综述：抑郁症发病机制中 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDA 受体）的研究进展及其拮抗剂的抗抑郁疗效

本文聚焦抑郁症，阐述了 NMDA 受体在抑郁症发病机制中的关键作用，其异常激活可引发神经元兴奋性毒性等问题。文中介绍了非竞争性 NMDA 受体拮抗剂（如氯胺酮等）的抗抑郁疗效，分析了它们的作用机制、优缺点，为抑郁症治疗研究提供了新思路。

　　

引言

目前，重度抑郁症（MDD）仍是全球致残的主要原因。2008 年，世界卫生组织将其列为全球疾病负担的第三大贡献因素，并预测到 2030 年将成为首要原因。MDD 的主要症状包括情绪症状、自主神经症状和认知症状。当前主要治疗方法是使用抗抑郁药物，但约 20 - 40% 的患者对系统抗抑郁治疗反应不佳。MDD 的发病机制尚不清楚，可能与遗传和环境因素、神经内分泌和神经递质异常、炎症以及代谢功能障碍等有关。

谷氨酸是中枢神经系统（CNS）的主要兴奋性神经递质，对许多大脑过程的正常功能至关重要。目前许多研究表明，谷氨酸能神经传递异常与 MDD 等精神疾病的发生密切相关。谷氨酸受体可分为离子型受体 [N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）和 α- 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸（AMPA）] 和代谢型受体 [mGluR（1 - 3）] 。其中，NMDA 受体是一种具有独特特征的离子型谷氨酸受体，其离子通道被 Mg²⁺阻断。因此，NMDA 受体的激活涉及两个独立步骤：首先是突触后膜去极化以消除 Mg²⁺，然后谷氨酸和甘氨酸结合，使 Na⁺和 Ca²⁺离子电压依赖性内流以及 K⁺外流。这种结合膜去极化和配体结合的双门控机制，使 NMDA 受体特别适合作为重合检测器。NMDA 受体功能障碍易导致个体出现神经精神或神经病理表现，并且它与神经可塑性密切相关，其功能会随着年龄增长而下降，进而导致学习和记忆功能下降。因此，在阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病、帕金森病（PD）、精神分裂症和 MDD 等多种病理状态下观察到的学习和记忆障碍，都与 NMDA 受体功能障碍有关。

近期，NMDA 受体拮抗剂氯胺酮作为抗抑郁药的成功应用，引发了对其抗抑郁作用机制的广泛研究，尤其是在突触靶点的作用。包括美金刚、亚硝基突触小体、PEAQX 和氯胺酮异构体在内的更多 NMDA 受体拮抗剂，正被用于相关机制研究。这些拮抗剂可能通过与受体的不同成分相互作用来调节 NMDAR 的功能，从而调节突触功能并产生抗抑郁活性。本文旨在评估各种 NMDA 拮抗剂的抗抑郁疗效和机制，并综述它们在 MDD 治疗中的潜在作用，为 MDD 的发病机制和治疗研究提供新的见解和药物靶点。

NMDA 受体的结构

已知 NMDA 受体是一种由四个亚基组成的离子型受体，有 GluN1、GluN2 和 GluN3 三种类型的亚基。GluN2 亚基可进一步分为 GluN2A、GluN2B、GluN2C 和 GluN2D，而 GluN3 可细分为 GluN3A 和 GluN3B。NMDAR 的离子通道由两个必需的 GluN1 亚基和两个 GluN2 亚基，或者 GluN2 和 GluN3 亚基的组合构成。GluN1 亚基携带甘氨酸……（此处原文未完整阐述 GluN1 亚基携带甘氨酸相关的完整内容）

NMDA 受体拮抗剂治疗 MDD 的研究现状

根据作用机制，NMDA 受体拮抗剂可分为非竞争性受体拮抗剂和开放通道阻滞剂（OCB）。非竞争性受体拮抗剂根据其结合特性可进一步分为捕获型和部分捕获型拮抗剂。受体捕获型拮抗剂，如氯胺酮和地卓西平，在谷氨酸解离和通道关闭后被困在 NMDA 受体内。因此，这些拮抗剂只能……（此处原文未完整阐述这些拮抗剂只能产生的后续结果）

讨论

抑郁症是一个全球性的重大公共卫生问题，严重影响患者的生活质量，给社会和经济发展带来沉重负担。尽管传统的单胺类抗抑郁药已被广泛使用，但它们起效时间长且疗效有限，不适合广泛的患者群体，这进一步限制了其临床价值。在这种背景下，氯胺酮因其独特的快速抗抑郁作用成为研究焦点……（此处原文未完整阐述氯胺酮成为研究焦点后的相关内容）

资金披露

本研究得到了中国国家自然科学基金（No. 32000677）、中国医科大学青年学者计划（QGZ - 2018094）的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决策或稿件准备过程中没有任何作用。

CRediT 作者贡献声明

孙明远：调查。
张逸涵：监督、资源、方法学。
王妍：监督、资金获取、形式分析。
李小白：写作 - 评审与编辑、监督、资金获取、概念化。
陈明瑞：写作 - 评审与编辑、写作 - 原始草案、方法学、调查、概念化。
毕洪生：写作 - 评审与编辑、监督、概念化。
金景言：方法学、调查、数据整理。

利益冲突声明

本文的作者和研究人员与其附属医院之间不存在利益冲突。

致谢

感谢在本文撰写过程中给予我支持和帮助的个人和团体。感谢团队成员在收集文献和校对内容方面的贡献。感谢中国医科大学提供专业的资源平台和资金支持。感谢中国国家自然科学基金。

利益冲突

我们确认本出版物不存在利益冲突，也没有接受可能影响研究结果的任何财务支持。