“环内”11C - 羰基化：开启11C 标记苯甲酰胺制备新征程

在 PET 成像中，11C 标记苯甲酰胺意义重大，但传统标记方法存在诸多问题。研究人员开展 “环内”11C - 羰基化制备11C 标记伯苯甲酰胺的研究。结果获得多种标记苯甲酰胺，该方法高效且适用于临床，推动了分子成像发展。

　　在现代医学的影像诊断领域，正电子发射断层扫描（PET 成像）宛如一颗璀璨的 “明珠”，发挥着极为重要的作用。它借助标记有发射正电子放射性核素的生物活性分子，也就是放射性药物，来实现对体内生化过程的成像与定量分析。这一技术在癌症、痴呆等疾病的诊断和监测中表现卓越，同时还为药物研发提供了关键支持。

在众多用于 PET 成像的放射性核素里，碳 - 11（¹¹C）凭借其独特优势脱颖而出。它的半衰期相对较短，仅为 20.3 min，这意味着它能快速衰变，从而有效减少对受试者的辐射暴露，而且在同一天内可以进行多次扫描。此外，¹¹C 的正电子发射比例高达 99.8%，发射的正电子能量较低（0.96 MeV），这使得 PET 成像的分辨率大幅提高，能够精准地呈现体内分子过程。更为重要的是，碳是有机分子的主要组成部分，将¹¹C 引入生物相关化合物后，基本不会改变其物理化学和药理性质。因此，¹¹C 成为标记用于 PET 成像分子的热门选择。

然而，在¹¹C 标记化合物的制备过程中，也面临着不少挑战。以¹¹C 标记的一氧化碳（[¹¹C] CO）为例，它虽然在合成含羰基化合物方面具有重要价值，是制备¹¹C 标记放射性药物的理想合成子，但它的应用却受到诸多限制。一方面，[¹¹C] CO 的制备需要专门的设备，而且其在有机溶液中的反应活性较低、溶解度有限。另一方面，传统的标记方法往往需要复杂的高压反应装置和较高的反应温度，这不仅增加了操作难度，还限制了其广泛应用。

为了攻克这些难题，科研人员一直在不懈努力。在这样的背景下，一项发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究成果引起了广泛关注。研究人员致力于开发一种更便捷的¹¹C 标记伯苯甲酰胺的方法。伯苯甲酰胺在众多生物活性化合物中扮演着关键角色，尤其是在癌症和中枢神经系统（CNS）治疗药物中，其重要性不言而喻。但现有的¹¹C 标记伯苯甲酰胺的方法存在诸多弊端，例如使用有毒的氨气，或者需要高压微型反应釜设备，这使得操作既不方便又存在安全隐患，对于日常进行放射性药物生产的非专业人员来说，风险更大。

为了解决这些问题，研究人员另辟蹊径，开展了 “环内”¹¹C - 羰基化制备¹¹C 标记伯苯甲酰胺的研究。他们利用通用电气（GE）的 TRACERLab FX 自动化放射性化学合成模块，通过芳基卤化物与 [¹¹C] CO 的羰基化交叉偶联反应，以亲电芳酰基二甲基氨基吡啶盐作为中间体，成功实现了¹¹C 标记伯苯甲酰胺的合成。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。其中，“环内”¹¹C - 羰基化反应是核心技术之一，它能够在常温常压下进行，有效解决了 [¹¹C] CO 反应活性低的问题。同时，他们借助自动化合成模块，实现了反应过程的自动化控制，提高了实验的可重复性和生产效率。此外，放射性高效液相色谱（radio-HPLC）技术被用于反应产物的分析和放射性化学转化率（RCC）的测定，确保了研究数据的准确性。

研究结果令人振奋。首先，研究人员对反应条件进行了优化。他们尝试了不同的钯催化剂、配体和氨源，最终发现以 Pd (dba)₂/N-xantphos 为催化剂体系，使用 DMAP 和甲酰胺作为反应试剂时，能够获得最高达 74% 的放射性化学转化率。这一结果表明，合适的反应条件对于提高反应产率至关重要。

接着，研究人员考察了底物的适用范围。他们发现，多种带有不同取代基的芳基碘化物，无论是吸电子基团还是供电子基团，都能顺利反应，生成一系列¹¹C 标记的伯苯甲酰胺。例如，带有吸电子基团的对硝基（p-NO₂）、三氟甲基（p-CF₃）、氰基（p-CN）取代的芳基碘化物，以及带有供电子基团的甲氧基（-OCH₃）、甲基（-CH₃）取代的芳基碘化物等，都能以较高的放射性化学转化率得到相应的标记产物。同时，杂环芳基卤化物如 2 - 碘噻吩、4 - 碘吡啶等也能兼容该方法。不过，研究人员也发现，芳基碘化物的反应效果优于芳基溴化物，例如 2 - 溴呋喃的反应放射性化学转化率仅为 2.9%。

此外，研究人员还将该方法应用于生物活性分子的标记。他们成功地对 PARP 抑制剂¹¹C 维利帕尼（¹¹C veliparib）、未保护的卤代芳香族氨基酸以及 kappa 阿片受体（KOR）拮抗剂 LY2795050 进行了标记。其中，¹¹C 维利帕尼的放射性化学转化率为 27%，未保护的卤代芳香族氨基酸的放射性化学转化率为 31%。特别值得一提的是，对于 LY2795050 的标记，研究人员不仅在优化条件下获得了 8.4 ± 3.2% 的放射性化学产率（RCY），还通过自动化合成模块实现了其自动化合成，得到的产物在衰变校正后的产量为 209 ± 78 mCi（7748 ± 2898 MBq），放射性化学纯度高达 99.5 ± 0.7%，足以满足临床研究的需求。

综上所述，这项研究成功开发了一种简单高效的¹¹C 标记伯苯甲酰胺的方法。该方法具有诸多优点，如化学反应简单直接、操作方便、放射性化学产率和纯度较高，并且能够与商业放射性化学模块兼容，实现¹¹C 标记化合物的自动化生产。这一成果为 PET 成像领域提供了一种强大的工具，使得科研人员能够更便捷地制备¹¹C 标记的化合物，进一步推动了分子成像技术的发展，有助于我们更深入地理解各种生物过程，为疾病的诊断和治疗开辟了新的道路。同时，研究人员还计划对该方法进行进一步的临床生产验证，并与现有的其他方法进行比较，以确定其在常规生产中的最佳应用方案。相信在未来，这项研究成果将在生命科学和健康医学领域发挥更大的作用，为人类的健康事业做出重要贡献。