基于降冰片二烯骨架的分子镊子合成：意外立体选择性背后的奥秘

为开发新型功能化 Klarner 型镊子，研究人员合成基于双环 [2.2.1] 庚烷骨架的 TW-2。合成中虽起始原料外消旋，但反应有立体选择性。经 X 射线衍射和 DFT 计算确证结构和机制。该研究为相关领域提供新分子工具，意义重大。

　　在神奇的化学微观世界里，分子镊子就像一把把微小的 “夹子”，能够精准地抓取各种分子，在超分子化学领域发挥着关键作用。自 1978 年 “分子镊子（Molecular Tweezers，TWs）” 这一概念被提出后，它就成为科研人员的研究热点。这些分子镊子可通过非共价相互作用与各类底物结合，在构建复杂分子结构、模拟生物过程等方面大显身手。

目前，刚性分子镊子因能精准结合底物备受关注，其刚性的连接单元（tether unit）能预先组织结合位点，提高结合亲和力和选择性。基于双环 [2.2.1] 庚烷骨架的 Klarner 型分子镊子，更是被视为治疗异常蛋白聚集疾病的潜在药物。然而，此前对这类分子镊子的功能化研究却少之又少。

为填补这一空白，来自未知研究机构的研究人员开启了探索之旅。他们旨在开发一种新型功能化的 Klarner 型镊子，期望这种镊子在边缘（rim）和连接单元都含有功能基团，能发挥更多独特的作用。经过一系列复杂的实验和研究，他们成功合成了一种基于双环 [2.2.1] 庚烷骨架的新型 Klarner 型分子镊子 TW-2。令人惊讶的是，在合成过程中，尽管起始原料 α- 氨基酮是外消旋的，但反应却展现出了意想不到的立体选择性。通过 X 射线衍射分析，研究人员精确确定了 TW-2 的结构。此外，借助密度泛函理论（DFT）计算，他们深入探究了这种立体选择性背后的机制，发现亚胺缩合步骤中形成顺式（syn）异构体在能量上比反式（anti）异构体更有利，且第一步亚胺缩合对反应的立体选择性起着关键作用 。

该研究成果意义非凡，TW-2 分子镊子具有多个氢键受体，有望与含氢键供体的生物和有机分子结合，这为超分子化学、药物研发等领域提供了全新的分子工具，也为后续研究开辟了新方向。该研究成果发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上。

研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：一是多步有机合成反应，包括环化、氧化等反应来制备目标分子 TW-2；二是利用核磁共振（NMR）技术对反应过程中的化合物进行结构表征；三是借助 X 射线衍射技术确定最终产物 TW-2 的精确结构；四是运用 DFT 计算，使用 Gaussian 16 程序，对亚胺缩合反应进行理论研究，解释实验中出现的立体选择性现象。

结果与讨论

1. 分子镊子 TW-2 的设计与合成：研究人员基于氢键在超分子化学中的重要作用，设计了具有多个氢键受体的 Klarner 型刚性分子 TW-2。合成过程从 α- 氨基酮功能化的降冰片烯衍生物 1 出发，经过多步反应，先制备双甲磺酸酯 3，消除得到共轭二烯 4，再与二甲基乙炔二羧酸酯（DMAD）进行狄尔斯 - 阿尔德（Diels–Alder）反应，随后氧化得到化合物 5。5 经间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）环氧化得到环氧化物 6 。但 6 与 NaN₃反应制备 α- 叠氮醇 7 时，反应条件较为苛刻，最终通过热解反应以 25% 的产率得到 7 。7 经 Swern 氧化、Staudinger 还原等反应得到环化产物 2,5 - 二氢吡嗪 10，最后经 2,3 - 二氯 - 5,6 - 二氰基 - 对苯醌（DDQ）氧化得到目标分子 TW-2。
2. 反应的立体选择性：在合成 2,5 - 二氢吡嗪 10 时，NMR 光谱显示反应混合物中只有一组共振信号，表明反应具有立体选择性，只生成了顺式 - 10 或反式 - 10。由于 10 是无定形固体，无法用 X 射线光谱确定其结构，研究人员将 10 氧化为 TW-2，获得了适合 X 射线衍射的单晶，最终确定 TW-2 的结构为顺式。
3. 立体选择性的理论解释：为解释这种意外的立体选择性，研究人员运用 DFT 计算。结果表明，第一步亚胺缩合通过氨基的外向（exo）进攻进行，热力学上更有利，生成的顺式 - 13 能量比顺式 - 14 低 8.1 kcal/mol ，比反式 - 13 低 2.8 kcal/mol 。第二步亚胺缩合则通过内向（endo）进攻，几何上更有利。最终，反式 - 10 的能量比顺式 - 10 高 17.7 kcal/mol ，这使得反应更倾向于生成顺式异构体。
4. 分子结构与相互作用：X 射线衍射分析显示，TW-2 由双环 [2.2.1] 庚烷骨架、两个近平行的扁平芳香环作为镊子夹和一个吡嗪单元作为连接体组成。分子间存在可能的氢键 C13─H???O3 相互作用，导致形成二聚体结构。此外，通过计算分子轨道（FMO）和静电势（ESP）图可知，TW-2 的 HOMO 主要分布在吡嗪环和降冰片二烯部分，LUMO 分布在整个分子上，带隙为 6.88 eV ，吡嗪环和酯基部分具有较高的负静电势区域。
5. 溶液中的二聚体结构研究：晶体结构显示 TW-2 在固态下形成分子间氢键二聚体，为研究其在溶液中的情况，研究人员进行了稀释 NMR 实验，结果表明在 CDCl₃溶液中未观察到分子间二聚化的证据。

研究结论

本研究成功合成了基于双环 [2.2.1] 庚烷骨架的新型 Klarner 型分子镊子 TW-2，其合成过程展现出意外的立体选择性。通过 X 射线衍射和 DFT 计算，研究人员明确了 TW-2 的结构和立体选择性的机制。TW-2 具有多个氢键受体，有望在结合生物和有机分子方面发挥重要作用。后续研究将聚焦于使用各种氢键供体底物与 TW-2 进行宿主 - 客体相互作用的探究，进一步挖掘这种新型分子镊子的应用潜力，为超分子化学和相关领域的发展提供新的思路和方法。