NHC催化远程γ,δ-质子化与[3+3]环加成不对称合成全碳季中心二氢吡啶酮

本研究通过N-杂环卡宾(NHC)催化α,β?γ,δ-不饱和醛与烯胺的[3+3]环化反应，解决了全碳季中心二氢吡啶酮不对称合成的难题。该策略通过NHC介导的γ,δ–质子化及后续不对称环加成，以高产率和高对映选择性获得系列功能化二氢吡啶酮，为杂环化合物合成提供了新方法。

　　

在有机合成领域，构建含全碳季中心的手性杂环化合物一直是极具挑战性的课题。这类结构广泛存在于药物分子和生物活性物质中，但传统合成方法往往面临立体选择性控制难、步骤繁琐等问题。特别是二氢吡啶酮骨架，作为多种生物碱和药物的核心结构，其不对称合成策略的缺乏严重制约了相关药物开发。

针对这一难题，研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表了一项突破性研究。他们创新性地利用N-杂环卡宾(NHC)催化体系，实现了α,β?γ,δ-不饱和醛与烯胺的远程γ,δ–质子化及后续形式[3+3]环加成反应。该工作通过精确控制质子迁移和环化过程，一步构建了含全碳季中心的手性二氢吡啶酮，不仅简化了合成路线，更实现了优异的对映选择性控制。

关键技术包括：1）NHC催化体系的优化筛选；2）γ,δ–质子化过程的动力学控制；3）不对称[3+3]环加成的立体选择性调控。研究采用核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)追踪反应进程，通过X射线单晶衍射确定绝对构型。

【研究结果】

1. 反应条件优化：系统考察了NHC前体、碱、溶剂等参数，确定以三唑类NHC为最优催化剂，K₂CO₃为碱，甲苯为溶剂的反应体系。
2. 底物普适性研究：成功拓展至含芳基、烷基、杂原子等24种α,β?γ,δ-不饱和醛底物，收率达72-95%，对映选择性最高达99% ee。
3. 机理验证：通过氘代实验和中间体捕获，证实反应经历NHC-烯醇中间体的γ,δ–质子化，继而发生分子内Mannich型环化。

结论部分强调，该研究首次实现了NHC催化远程质子化与环化的协同控制，为手性二氢吡啶酮的模块化合成建立了新范式。所发展的"一锅法"策略显著提高了原子经济性，其温和的反应条件和广泛的底物适应性，为药物化学库的快速构建提供了实用工具。特别值得注意的是，该机理为其他远程不对称质子化反应的设计提供了重要参考。