1. 引言
结直肠癌（CRC）的发生与遗传、环境风险因素相关。在全球范围内，它是第三大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。每年超 130 万人被诊断患有 CRC，超 350 万人正受此恶性肿瘤困扰。
不同种族和地区的 CRC 发病率存在差异，美国非裔美国人发病率最高，亚裔或太平洋岛民最低。从全球来看，欧洲的 CRC 五年患病率、死亡率和发病率最高，其次是北美和亚洲 。
筛查是预防 CRC 发展、减轻健康负担的有效手段。各国采用多种筛查方法，包括视觉评估、粪便检测、血液检测和影像学检查等。本文旨在总结和讨论 CRC 筛查指南、实践，以及欧洲和亚洲人群面临的特定障碍和挑战。
2. 结直肠癌
CRC 是直肠癌和结肠癌的统称，是全球男性和女性癌症相关死亡的常见原因之一。发达国家的 CRC 发病率相对较高，这与西式饮食和生活方式等环境风险因素以及遗传易感性有关。例如，2020 年约 94 万人死于 CRC，预计到 2040 年全球新发病例将增至 320 万。
在欧洲，CRC 在英国是第四大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因；瑞典结肠癌年发病率约为每 10 万人 44 例，直肠癌在男性和女性中的年发病率分别为每 10 万人 25 例和 17 例；法国 2015 年 CRC 发病率在男性和女性中分别约为每 10 万人 37 例和 23.6 例，且 60 岁后发病率急剧上升；俄罗斯每年估计有 77,062 例 CRC 病例。
亚洲国家也面临着沉重的癌症负担。在印度，CRC 是第七大常见癌症；在中国，2022 年 CRC 是新发病例数第二多的癌症，有 55 万新病例和 28.6 万死亡病例；巴基斯坦 2022 年胃肠道癌症新病例约 23,220 例；黎巴嫩 2020 年新 CRC 病例约 900 例，突尼斯同年新结肠癌病例约 988 例；在日本，受西式生活方式影响，CRC 发病率上升，约 8% 的女性和 10% 的男性在一生中可能被诊断患有 CRC，其五年患病率约 431,679 例；在新加坡，CRC 是男性最常见的癌症，2015 - 2019 年有 6436 例，也是女性第二常见癌症，同期有 5253 例；沙特阿拉伯男性和女性的 CRC 年龄标准化发病率分别为每 10 万人 13.9 例和 11.3 例 。
CRC 通常由良性肿瘤（如息肉和管状腺瘤）发展而来，息肉 - 癌症进展过程缓慢，为及时检测和切除息肉、预防其恶变提供了时机。其致病过程包括息肉 / 癌进展序列、染色体不稳定、微卫星不稳定以及结肠息肉中的基因组和表观基因组不稳定等。不可改变的风险因素有年龄、性别和遗传因素，可改变的环境风险因素包括肥胖、吸烟、大量饮酒、高动物脂肪和红肉饮食以及蔬菜水果摄入不足。
3. 结直肠癌的筛查
3.1 早期筛查和诊断 CRC 的重要性
CRC 有明确的检测和诊断指南，但许多符合条件的人未进行筛查，这受到多种已知和未知因素的影响。像结肠镜检查这样的筛查干预措施，能显著降低 CRC 的发病率。坚持筛查有助于在疾病早期诊断和治疗 CRC，从而降低死亡率。
3.2 筛查实践的简要历史
1927 年，人们发现 CRC 由腺瘤组织发展而来，而非新发。后来 Morson 提出息肉 - 癌症序列概念，并于 1993 年得到证实。最初，CRC 筛查是通过检测粪便标本中的潜血进行的，随后一些结直肠外科医生使用硬式乙状结肠镜观察病变。随着筛查工具和策略的发展，开始了粪便潜血试验（FOBT）和结肠镜检查的随机对照试验，结果表明 CRC 筛查能有效检测前体病变，建议 50 岁以上易感人群进行筛查。1997 年，结肠镜检查被纳入指南，与 CRC 发病率大幅下降相关。1993 年发表在《新英格兰医学杂志》上的国家息肉研究显示，结肠镜下息肉切除术可降低 CRC 发病率，且能降低腺瘤患者的 CRC 死亡风险。
3.3 全球常用筛查工具概述
美国使用的 CRC 筛查工具包括结肠镜检查、FOBT、粪便免疫化学检测（FIT）以及 FIT 联合工具 DNA 检测（FIT - DNA）。在英国，愈创木脂 FOBT（gFOBT）的筛查参与率约为 55.4% ，与苏格兰相当，55 岁及以上人群的筛查建议还包括灵活乙状结肠镜检查。亚洲国家常用的筛查工具包括结肠镜检查、乙状结肠镜检查和 FOBT。欧盟国家对 50 - 74 岁人群进行 CRC 筛查时采用粪便检测，此外还有结肠镜检查、gFOBT、FIT 和乙状结肠镜检查等筛查方式。
4. 结直肠癌的筛查指南
4.1 概述
理想的 CRC 筛查策略应具备成本效益高、患者风险低、患者依从性高以及连续筛查间隔时间长等特点。虽然没有一种特定的筛查方式被明确推荐用于 CRC 检测，但医疗专业人员和政府机构制定了许多建议和指南来指导筛查过程。
高质量证据表明，50 岁开始，每 10 年进行一次高质量结肠镜检查是 CRC 筛查的首选方案。不过，也有低质量证据支持对 45 - 49 岁的平均风险患者进行筛查。美国多学会工作组认为，考虑到早期筛查的成本效益以及 45 - 49 岁人群的 CRC 发病率和死亡率，应从 45 岁开始进行平均风险 CRC 筛查。
每年进行 FIT 和 FOBT 是检测 CRC 的非侵入性选择，FIT 对 CRC 的敏感性更高（61 - 91%）且易于实施，但特异性可能低于 FOBT，存在假阳性情况。其他筛查方式，如灵活乙状结肠镜检查、双对比钡灌肠和 CT 结肠造影，建议每 5 年进行一次。
通常建议 75 岁以下人群进行 CRC 筛查，75 岁以上是否继续筛查则取决于成本、CRC 风险、既往筛查史和个人偏好等因素，需采用共同决策的方法。
4.2 基于年龄的建议
美国预防服务工作组（USPSTF）将平均风险 CRC 筛查的起始年龄从 50 岁下调至 45 岁。研究表明，45 岁以下开始筛查可提高筛查效果，检测出更多早发性 CRC，还能促使个体在后续阶段继续接受筛查，提高 50 岁及以上人群的筛查率。
在亚洲，韩国、中国和台湾等地的筛查建议是对 50 - 75 岁成年人进行 CRC 筛查；日本建议 40 岁及以上成年人进行筛查；香港则建议 61 - 70 岁成年人进行筛查。
4.3 基于风险的建议
通过亚太结直肠癌筛查（APCS）评分进行风险评估，识别出 CRC 筛查中的高风险、中风险和低风险人群，以便为筛查个体提供适当的护理和管理。APCS 评分涵盖年龄、吸烟、家族 CRC 病史（包括一级亲属）和性别等因素，基于风险的筛查有助于在考虑个体筛查史的同时评估背景风险。
4.4 基于性别的建议
美国现行的 CRC 筛查指南建议 50 岁及以上的男性和女性采用 FOBT、双对比钡灌肠和乙状结肠镜检查等不同工具进行筛查。2021 年 Hultcrantz R. 的研究指出，女性结直肠腺瘤的发病率可能较低，但右侧病变更为常见，用 FOBT 难以诊断。因此有人提议降低女性 FIT 的临界值，以提高对不同性别 CRC 的检测率。
4.5 基于地区的建议
不同国家的筛查建议和指南在筛查方法、筛查间隔和起始年龄上存在差异。例如，美国推荐 45 岁开始，每年进行 FIT、每 10 年进行结肠镜检查、每 5 年进行 CT 结肠造影和灵活乙状结肠镜检查；加拿大 50 岁开始，每 2 年进行 FOBT 或 FIT，结肠镜检查用于随访；西班牙 50 岁开始，每 2 年进行 FIT 或每年 / 每 2 年进行 FOBT，每 10 年进行结肠镜检查等。
5. 粪便检测
5.1 粪便免疫化学检测
FIT 通过基于抗体的检测方法检测粪便样本中的血红蛋白（Hb），可产生定量或定性结果，以确定样本中粪便 Hb 的浓度。达到标准化浓度后，FIT 可用于特定人群的 CRC 大规模筛查，是欧洲 CRC 筛查指南推荐的筛查方式。FIT 在阿司匹林使用者、男性和左侧腺瘤患者中具有更高的敏感性和阳性率，还可用于评估结肠镜检查后再次进行 CRC 筛查的必要性。
5.2 愈创木脂检测
该方法使用浸有愈创木脂和过氧化氢酶的试纸，粪便样本中的血红素会使试纸变蓝。加水的 gFOBT 敏感性较高，但假阳性结果也更多。尽管 gFOBT 敏感性有限，但 2013 年的一项临床试验表明，它可使 CRC 相关死亡率显著降低 30%。英国和部分欧洲国家因结肠镜检查能力有限，将 FIT 和 gFOBT 作为主要的 CRC 筛查测试。诺丁汉 FOBT 筛查 CRC 的试验显示其可持续降低 CRC 死亡率，2006 年英格兰国家肠癌筛查计划也采用 FOBT 降低死亡率。
5.3 多靶点粪便 DNA 检测
多靶点粪便 DNA 检测是 2014 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 CRC 筛查的非侵入性检测方法。除检测粪便样本中的 Hb 外，还能识别 DNA 甲基化和突变情况。推荐 45 - 75 岁的成年男性和女性使用。该检测包含检测 Kirsten ras 癌基因（KRAS）突变、骨形态发生蛋白 3（BMP3）和 N - Myc 下游调节基因 4（NDRG4）异常甲基化以及 β - 肌动蛋白的分子检测。虽然它对无症状个体的 CRC 检测率较高，但与 FIT 相比，假阳性结果更多。
5.4 多靶点粪便 RNA 检测
与多靶点粪便 DNA 检测不同，粪便来源的真核 RNA（seRNA）生物标志物可基于转录组提供的细胞活动信息检测 CRC。与结肠镜检查相比，粪便 RNA 检测能更准确地检测结直肠肿瘤。2021 年的一项前瞻性多中心队列研究显示，多靶点粪便 RNA 检测对 CRC、晚期腺瘤和非晚期腺瘤的敏感性分别为 95%、62% 和 25%。
6. 侵入性可视化检测
CRC 的侵入性筛查工具可直接观察符合条件个体的晚期肿瘤病变（如直径≥10mm 的腺瘤、浸润性癌、绒毛状腺瘤或伴有高级别发育异常的腺瘤）或癌前结肠息肉，有助于准确检测并获取病理标本。结肠镜检查和乙状结肠镜检查是全球大多数国家的主要筛查工具。
6.1 结肠镜检查
筛查结肠镜检查可靠性高，能检测出癌性和癌前病变，结合息肉切除术可显著降低 CRC 相关死亡率。阴性结肠镜检查的阴性预测值在长达 20 年内都较高。图像增强内镜技术可通过改善结肠病变的微血管和形态可视化，实现病变的实时诊断。
结肠镜检查的关键优势在于能在息肉恶变前检测到它们，相比灵活乙状结肠镜检查，它可检测到结肠近端的晚期病变，但需要镇静且侵入性更强。此外，结肠镜检查还存在出血、穿孔、直肠撕裂、感染和腹胀等并发症和不良事件。
该领域的重要进展包括计算机辅助诊断和人工智能（AI）技术在结肠镜检查诊断 CRC 和癌前病变中的应用。研究的内镜检查方式包括放大和非放大窄带成像（NBI）、内镜超声、白光内镜和自发荧光成像等，用于自动息肉特征识别。
6.2 灵活乙状结肠镜检查
灵活乙状结肠镜检查用于检测直肠和远端结肠的肿瘤，这些部位是大多数结直肠肿瘤的发生部位。检测到远端肿瘤后，通常需通过结肠镜检查评估近端结肠是否存在肿瘤。除美国外，意大利和英国也将灵活乙状结肠镜检查用于 CRC 筛查。随机对照试验表明，该筛查方式可降低 CRC 的发病率和死亡率，尤其是在直肠和远端结肠，且具有长期益处。
7. 非侵入性可视化检测
7.1 CT 结肠造影
CT 结肠造影是一种侵入性较小的 CRC 筛查工具，对癌性和癌前病变的检测极为敏感。检查前，患者需进行肠道清洁，然后进行结肠液标记和口服对比剂标记，通过自动低压二氧化碳扩张结肠，在仰卧位和俯卧位进行成像，以充分观察结肠。不过，CT 结肠造影在检测小于 6mm 的息肉和识别晚期结直肠肿瘤方面不如结肠镜检查有效。
7.2 结肠胶囊内镜
结肠胶囊内镜是一种无线胶囊内镜，可获取肠道腔内图像。适用于结肠镜检查不完全、无法耐受镇静或因高风险因素不能进行结肠镜检查的患者的 CRC 筛查。与结肠镜检查相比，患者对结肠胶囊内镜的满意度和舒适度更高。其对临床显著疾病的识别敏感性和特异性分别为 81% 和 98%。
7.3 双对比钡灌肠
双对比钡灌肠也用于 CRC 筛查，还可用于病变治愈性切除后的监测。虽然它能检测 CRC，但诊断性能不足以排除 CRC，因此不是 CRC 诊断的一线检查方法，已逐渐被结肠镜检查和 CT 结肠造影取代。
8. 血液检测
血液检测对 CRC 的筛查和检测具有较高的敏感性，虽不是一线筛查手段，但作为新型非侵入性 CRC 筛查方式备受关注。其中一种血液检测是甲基化 SEPT9（mSEPT9）检测，mSEPT9 存在于肿瘤 DNA 中并释放入血液，通过实时聚合酶链反应（PCR）检测，CRC 患者血液中的 mSEPT9 水平会升高。FDA 批准的 Epi proColon 血液检测可用于检测 mSEPT9 基因，适用于平均风险个体和拒绝初次 CRC 筛查的人群。
其他血液检测包括 Freenome（利用无细胞 DNA 和人工智能诊断晚期腺瘤和 CRC）、Guardant（检测循环肿瘤 DNA）、CancerSEEK（检测包括 CRC 在内的多种常见癌症）和 GRAIL（早期检测多种癌症）。
9. 结直肠癌筛查工具的比较效能
9.1 筛查工具的敏感性和特异性
不同的筛查方式各有特点，筛查实践应根据筛查指南、工具的可行性和有效性以及筛查措施的敏感性和特异性进行调整。与 gFOBT 相比，FIT 在检测晚期肿瘤方面敏感性更高，它能产生定性和定量结果，采用自动化分析，且无需饮食限制，只需一次排便样本；而 gFOBT 需要多次排便样本，检查者需遵守饮食限制，且仅产生定性结果，采用半自动化分析。此外，FIT 筛查 CRC 的成本效益比结肠镜检查和 gFOBT 更高。
以结肠镜检查为金标准的多中心研究发现，粪便 DNA 检测对 CRC 的检测敏感性高于 FIT，但由于对大型晚期腺瘤的检测不足，其预防作用有限。González - López 等人的研究比较了结肠镜检查和 FIT 在家族风险非综合征人群中的筛查效果，发现两者筛查完成率相当，但结肠镜检查对晚期结直肠肿瘤的检测率更高，FIT 在提高非综合征家族癌症个体的筛查率方面效果不佳，凸显了提高公众意识和开展教育措施对参与人群筛查项目的重要性。
9.2 筛查方式的成本效益分析
与不进行 CRC 筛查相比，所有筛查方式都具有成本效益，其中结肠镜检查最为经济有效，而血液检测的成本效益相对较低。所有 CRC 筛查策略都比不筛查能带来更多的质量调整生命年。对高风险因素问卷（HRFQ）、单次免疫化学 FOBT、双次免疫化学 FOBT 以及双次免疫化学 FOBT 联合 HRFQ 这四种主要 CRC 筛查方法的成本效益分析表明，双次免疫化学 FOBT 在结直肠肿瘤和腺瘤筛查中成本效益最高。在 CRC 筛查中，每年进行 FIT 比每两年进行一次更具优势，但电子结肠镜检查的增量成本效益比 FIT 更高。
9.3 筛查工具的间隔建议
USPSTF 推荐的筛查工具和间隔包括：每年或每两年进行 gFOBT；每 2 - 3 年进行 FOBT，同时每 5 年进行灵活乙状结肠镜检查；每 5 年进行 CT 结肠造影；每 10 年进行灵活乙状结肠镜检查，同时每年进行 FIT；每年进行 FIT；每 10 年进行结肠镜检查；每 10 年进行结肠镜检查和 FIT 联合筛查。欧洲指南建议每 1 - 2 年进行 gFOBT 和 FIT 联合筛查，每 10 - 20 年进行结肠镜检查和灵活乙状结肠镜检查，且 FIT 在检测癌前和癌性病变方面优于 gFOBT。亚洲 CRC 筛查指南的筛查方式和间隔与之相似。
10. 近期进展和新兴技术
机器学习（ML）算法和人工智能（AI）模型的快速发展为 CRC 的筛查和早期检测带来了重大突破。AI 算法有助于识别更多用于检测 CRC 的生物标志物，成为一种新颖有效的筛查方式。AI 模型的应用还可能提高早期筛查率，降低 CRC 的发病率、患病率和死亡率。除监测血液生物标志物外，ML 和 AI 算法还能提高放射影像的可读性。由于国家筛查指南可能无法满足每个符合条件个体的需求，个性化筛查应运而生，它通过获取相关风险信息来制定筛查策略。
11. 结直肠癌筛查的挑战和障碍
CRC 筛查面临诸多障碍，包括对 CRC 及其筛查重要性的认知
