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心血管疾病中，动脉粥样硬化（Atherosclerosis）危害巨大，细胞衰老与之关系密切但机制不明。研究人员探究 GATA4 在血管内皮细胞（EC）衰老及动脉粥样硬化发展中的作用。结果发现 GATA4 可促 EC 衰老等，为相关疾病治疗提供潜在靶点。
在全球范围内，心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）已成为威胁人类健康的头号杀手，其中动脉粥样硬化（Atherosclerosis）又是导致心血管疾病的主要原因。随着全球老龄化进程的加速，动脉粥样硬化相关的心血管疾病给老年人、照护者以及医疗系统都带来了沉重的负担。越来越多的研究表明，内皮细胞（Endothelial Cell，EC）衰老与动脉粥样硬化的发展紧密相关，然而，其中的具体机制却如同迷雾，让科研人员难以看清。
GATA4 作为一种锌指转录因子，虽然已知其在多个器官发育中扮演重要角色，并且在细胞衰老调控方面也有所涉及，但它在 EC 中的生物学意义以及与动脉粥样硬化之间相互作用的机制，却鲜为人知。为了揭开这些谜团，国内研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Atherosclerosis》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从不同人群和动物获取样本，如从健康志愿者采集外周血样本、从产妇获取脐静脉组织、从动脉粥样硬化患者采集动脉样本，以及使用不同年龄段的小鼠。其次，利用腺相关病毒携带 EC 选择性 Tie1 启动子的基因转导系统，在 ApoE-/-小鼠中探究 GATA4 的作用。最后，借助 RT-qPCR、Western blot、ChIP-PCR 和 ELISA 等实验技术，深入剖析 GATA4 在 EC 衰老和动脉粥样硬化发展中的机制。
GATA4 水平在衰老的 ECs 中增加
研究人员从脐静脉中分离出人类原代 ECs，并对其进行形态学和功能学鉴定。通过实验发现，经 H2O2诱导衰老的 ECs 以及老年人的内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）中，GATA4 蛋白水平显著升高。不仅如此，在老年人动脉组织的 ECs 以及老年小鼠的 ECs 中，GATA4 蛋白水平同样增加，并且与动脉粥样硬化斑块的进展呈现出很强的相关性。
GATA4 敲低减轻 EC 衰老、功能障碍和单核细胞粘附
研究人员通过实验敲低 GATA4，结果发现 EC 衰老、功能障碍以及单核细胞粘附现象都有所减轻。这表明 GATA4 在促进 EC 衰老和单核细胞粘附过程中发挥着重要作用。
GATA4 激活 NFκB2 转录并诱导 SASP 表达
深入研究机制发现，GATA4 能够激活 NFκB2 转录，进而诱导衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）表达，其中包括 IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL3、ICAM-1 等。这揭示了 GATA4 促进 EC 衰老和动脉粥样硬化发展的潜在分子通路。
GATA4 过表达促进 ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化和心脏功能受损
在 ApoE-/-小鼠体内进行的实验表明，EC 中 GATA4 过表达会导致 SASP 表达升高、血管衰老、动脉粥样硬化斑块形成以及心脏功能受损。这进一步在动物模型上验证了 GATA4 在动脉粥样硬化发展中的促进作用。
研究结果表明，GATA4 在动脉粥样硬化的发展进程中起着关键的推动作用。随着年龄增长，人和小鼠血管及 EC 细胞中的 GATA4 水平上升，而 EC 中 GATA4 水平的增加与动脉粥样硬化的进展密切相关。GATA4 通过调节 NFκB2 转录促进 SASP 表达和分泌，进而推动 EC 衰老以及单核细胞粘附到 EC 上。在 ApoE-/-小鼠中过表达 GATA4，会诱导 EC 衰老，加速动脉粥样硬化进程并损害心脏功能。
这项研究首次全面揭示了 GATA4 在动脉粥样硬化进程中的作用机制，为深入理解动脉粥样硬化的发病机制提供了新的视角。同时，研究发现 GATA4 作为潜在的治疗靶点，为开发针对动脉粥样硬化相关疾病的新疗法指明了方向，有望为心血管疾病的防治带来新的突破，在心血管疾病的研究和治疗领域具有重要的理论和实践意义。
