基于结构的脂肪酸调控PPARδ/γ核受体改善糖代谢的分子机制研究

本研究针对糖尿病治疗中胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱的难题，通过结构生物学和网络药理学方法，揭示了脂肪酸（FA1-FA12）通过多靶点调控PPARδ/γ核受体改善糖代谢的分子机制。研究发现，棕榈酸（FA1）和肉豆蔻酸（FA2）能稳定结合PPARδ/γ活性口袋，激活PI3K-Akt/胰岛素信号通路，其结合模式经分子动力学模拟和DFT计算验证。该研究为开发新型脂肪酸类降糖药物提供了理论依据。

　　

在全球糖尿病患者人数预计2045年达7.83亿的严峻形势下，胰岛素抵抗和糖代谢紊乱仍是治疗难点。现有PPARγ激动剂如吡格列酮虽有效但存在副作用，而天然脂肪酸的调控机制尚不明确。这一背景下，研究人员开展了针对脂肪酸调控PPARδ/γ核受体的系统性研究。

研究采用网络药理学筛选靶点、结构药效团建模、分子对接（Glide XP模式）、100 ns分子动力学模拟（Desmond）和密度泛函理论（DFT）计算等关键技术，结合ADMET预测评估了12种脂肪酸的生物活性。

3.1 GO和KEGG通路富集分析
通过构建51个共同靶点的PPI网络，发现脂肪酸显著富集于PI3K-Akt（20个节点）、MAPK（18个节点）和胰岛素信号通路（11个节点），关键靶点包括PPAR、INSR和AKT1。

3.2 网络药理学分析
肉豆蔻酸（FA2）表现出最广谱的靶向性（degree=29），能同时调控PPARδ/γ和胰岛素受体（INSR），通过交叉作用改善糖脂代谢。

3.3 结构药效团建模
基于吡格列酮构建的HAAA药效团模型显示，羧基氧原子（氢键受体）与TYR473/HIS449的距离（8.41?）是结合关键，FA2的相位筛选得分达1.82（满分1.97）。

3.4 分子对接
棕榈酸（FA1）在PPARγ结合口袋中取得-8.14的对接分数，形成TYR473/HIS323/HIS449/SER289氢键网络，其结合构象经MD模拟验证具有亚纳米级稳定性（RMSD<2.1?）。

3.5 分子动力学模拟
100 ns模拟显示FA2-PPARδ复合物的TYR473波动最小（RMSF=1.35?），且维持>85%的氢键占有率，证实其结合稳定性优于对照化合物D32。

3.6 DFT分析
FA3的能隙（ΔE_GAP=0.141 eV）和软度（σ=14.179 eV）最高，其静电势图显示羧基区域负电势达-157.53 kcal/mol，利于与受体正电残基结合。

该研究首次阐明饱和脂肪酸（FA1/FA2）通过"双受体"（PPARδ/γ）协同调控机制改善糖代谢，其结合模式突破传统PPARγ配体的结构限制。虽然存在水溶性差（QPlogS<-5）的缺陷，但通过纳米制剂等技术创新，这类天然分子有望开发为兼具降糖和调脂功能的新一代糖尿病治疗药物。论文发表于《Aspects of Molecular Medicine》，为靶向核受体的代谢性疾病治疗提供了新视角。