综述：肺癌个性化治疗方法：靶向治疗、药物基因组学及联合策略的综述

这篇综述聚焦非小细胞肺癌（NSCLC），阐述分子研究进展使靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂 TKIs）成为可能，但癌症异质性和耐药性影响疗效。药物基因组学可助力个性化治疗，联合疗法也在探索中，还探讨了挑战与新兴技术，为肺癌治疗提供全面参考。

　　

1. 引言

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 80%-85%。NSCLC 又包含腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等亚型，腺癌在美国最为常见 ，且与吸烟史相关。NSCLC 的治疗进展包括针对 K-Ras、EGFR 和 ALK 等分子靶点的靶向疗法，细胞色素 P450 家族在化疗药物代谢中起关键作用。

1.1 非小细胞肺癌的靶向通路

1. 表皮生长因子受体（EGFR）通路：G 蛋白偶联受体（GPCRs）能转导多种环境信号，其与受体酪氨酸激酶（RTKs）是药物研发的主要靶点。EGFR 通过 GPCR 的致癌信号传导是癌细胞迁移、侵袭和增殖的重要因素。EGFR 突变常见于肺癌患者，如外显子 21 的 L858R 点突变和外显子 19 的缺失突变（E19del），这些突变导致 EGFR 持续激活。第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可抑制 EGFR 自磷酸化，对携带这些突变的患者有效。
2. Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）通路：GTPases 作为分子开关，KRAS 控制细胞分裂、生长和存活等过程。KRAS 突变在恶性肿瘤中常见，约 30% 的肺腺癌患者存在 KRAS 突变，主要集中在密码子 12、13 和 61。突变后的 KRAS 蛋白与 GEFs 增强相互作用，导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤生长。
3. 间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路：ALK 在癌细胞中通过基因融合、扩增和激活点突变等机制致癌。PI3K-AKT 信号通路在细胞生长、存活和代谢调节中起重要作用，该通路的失调与多种疾病包括癌症相关。PI3KCA 基因突变可导致 PI3K 持续激活，促进肿瘤生长和对标准疗法产生耐药性。
4. 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路：FGFRs 是细胞增殖和分化的关键调节因子，其信号通路对肺形态发生至关重要，且与呼吸系统疾病的发生和发展有关。FGFR1 基因扩增和染色体重排可驱动鳞状细胞肺癌的致癌信号传导，促进肿瘤发生。
5. 间质上皮转化因子（MET）通路：MET 癌基因编码的酪氨酸激酶受体（HGFR）参与细胞迁移、存活、生长和分化等生理功能。MET 通路在 NSCLC 中较为常见，其激活可导致预后不良和对 EGFR 抑制剂耐药。双重抑制 MET 和 EGFR 是一种有前景的治疗方法。
6. ROS 原癌基因 1（ROS1）通路：ROS1 重排存在于 0.9%-2.6% 的 NSCLCs 中，其与其他致癌基因或肿瘤抑制通路的相互作用可导致更具侵袭性的癌症形式。
7. 转染期间重排（RET）通路：RET 受体酪氨酸激酶在肾脏和肠神经系统发育等过程中起重要调节作用。KIF5B-RET 融合蛋白是 NSCLC 的关键标志物和治疗靶点，可促进癌细胞存活和增殖。
8. B-Raf 原癌基因（BRAF）通路：BRAF 家族蛋白在调节 MAPK 通路中起重要作用，约 2% 的 NSCLCs 存在 BRAF 突变。BRAF 突变分为三类，V600E 突变可导致 MAPK 信号持续激活，对 BRAF 和 MEK 抑制剂敏感。

2. 非小细胞肺癌的靶向药物治疗

1. EGFR 靶向药物：针对 EGFR 阳性的 NSCLC 患者，一线治疗药物包括西妥昔单抗和吉非替尼等。厄洛替尼可提高晚期 NSCLC 患者的无进展生存期并降低毒性。第三代 EGFR TKI 奥希替尼对晚期 EGFR 突变的 NSCLC 患者疗效显著。此外，还有多种新型 EGFR 靶向药物正在研究中。
2. KRAS 靶向药物：Janssen 的替匹法尼是一种有前景的治疗药物。索托拉西布和阿达格拉西布是针对 KRAS G12C 突变的特异性不可逆抑制剂，在临床研究中显示出良好的疗效和耐受性，可显著提高患者的无进展生存期。
3. ALK 靶向药物：克唑替尼是首个获批的 ALK 定向 TKI，对晚期 ALK 重排的 NSCLC 患者疗效显著。第二代 ALK 抑制剂如色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼也显示出良好的效果。此外，多种 AKT 抑制剂正在进行临床开发。
4. RET 靶向药物：约 1%-2% 的 NSCLC 患者存在 RET 重排，塞尔帕替尼和普拉替尼是获批的选择性 RET 抑制剂，在临床试验中显示出较高的总体缓解率和持久的缓解持续时间。
5. FGFR 靶向药物：针对 FGF/FGFR 信号通路的治疗策略在鳞状 NSCLC 的治疗中具有潜力。多种多靶点酪氨酸激酶抑制剂正在研究中，如尼达尼布与多西他赛联合用于晚期 NSCLC 的二线治疗，部分 FGFR 抑制剂在 FGFR 改变的恶性肿瘤中显示出显著疗效。
6. BRAF 靶向药物：BRAF 通路是 NSCLC 的潜在治疗靶点，索拉非尼、达拉非尼和维莫非尼等药物对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有一定疗效，联合治疗可提高患者的无进展生存期和总体缓解率。
7. MET 靶向药物：针对 MET 的治疗药物包括 HGF 单克隆抗体、小分子抑制剂和 MET 单克隆抗体等。克唑替尼除了作为 ALK 抑制剂外，对 MET 阳性的恶性肿瘤也有潜在优势。维布瑞替尼对 MET 外显子 14 跳跃突变阳性的 NSCLC 患者有较好的疗效。

3. 非小细胞肺癌的药物基因组学

药物基因组学在 NSCLC 治疗中起着关键作用，可通过检测影响药物反应的基因变异，提高治疗效果，预测和预防不良反应。

1. EGFR 的基因组学：EGFR 突变是影响 NSCLC 预后和靶向治疗效果的重要生物标志物。不同类型的 EGFR 突变对 TKIs 的敏感性不同，如外显子 19 缺失和 L858R 突变对第一代 TKIs 有效，而外显子 20 突变对第一代和第二代 TKIs 耐药，需要第三代 TKIs 治疗。此外，还有多种耐药机制，如 C797S 突变和 MET 扩增等。
2. ALK 的基因组学：约 3%-5% 的 NSCLC 患者存在 ALK 基因重排，如 EML4-ALK 融合。克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，但易产生耐药性，主要是由于 ALK 基因的二次突变。新一代 ALK 抑制剂如劳拉替尼等可针对耐药突变发挥作用。
3. KRAS 的基因组学：KRAS 突变是 NSCLC 的常见驱动因素，主要发生在密码子 12。治疗 KRAS 突变的 NSCLC 的方法包括联合疗法、间接抑制剂和直接抑制剂等，但耐药问题仍然存在，需要进一步研究克服耐药的策略。
4. 程序性死亡配体 1（PD-L1）的基因组学：PD-L1 在肿瘤免疫逃逸中起关键作用，其表达受多种因素影响，包括致癌驱动基因和遗传变异等。PD-L1 基因表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等是预测 PD-L1 抑制剂疗效的生物标志物，联合治疗可增强免疫反应。
5. BRAF 的基因组学：BRAF 突变在 NSCLC 中占 2%-4%，主要是 V600E 突变。FDA 批准的针对 BRAF V600E 阳性转移性 NSCLC 的靶向治疗药物包括达拉非尼联合曲美替尼等，联合治疗可克服耐药问题。
6. RET 的基因组学：约 1%-2% 的肺癌存在 RET 突变或重排，TKIs 如塞尔帕替尼等可用于治疗 RET 阳性的 NSCLC，但也存在耐药问题，需要开发新一代 RET 抑制剂或联合治疗来克服。

4. 联合疗法

联合疗法可应对 NSCLC 靶向治疗的耐药问题，产生协同效应，诱导强烈的抗肿瘤反应。新的免疫联合疗法包括免疫疗法联合化疗（IO + Chemo）、免疫疗法联合免疫疗法（IO + IO）等，多种联合疗法已获批用于晚期 NSCLC 的一线治疗，如帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇等。联合疗法虽有前景，但存在毒性增加和缺乏可靠生物标志物等问题，需要进一步研究提高其疗效和安全性。

5. 挑战与解决方案

肺癌药物基因组学面临诸多挑战，如靶向药物耐药、患者间基因表达异质性、信号网络复杂、基因 - 药物相互作用了解不足、伦理和监管问题等。技术上存在基因检测标准化、NGS 数据解读、肿瘤样本采集和活检限制、药代动力学和药效学变异性理解以及个性化治疗方案制定等困难。为解决这些问题，可采取基于 NGS 的检测、开展精准医学临床试验、将药物基因组学整合到临床决策中等措施。

6. 表观基因组学

表观遗传修饰如 microRNA 表达、DNA 甲基化和组蛋白修饰在肺癌的发生和发展中起核心作用。DNA 甲基化改变可使关键肿瘤抑制基因沉默，组蛋白修饰酶和 microRNA 的破坏可加重细胞功能障碍导致癌症发生。外泌体和 microRNA 有望成为肺癌诊断和评估治疗反应的稳定生物标志物，表观遗传学在个性化治疗、早期诊断等方面具有巨大潜力。

7. 药物基因组学中的新兴技术

CRISPR/Cas9 技术可用于研究免疫检查点基因编辑的可行性和安全性，有望改善 T 细胞治疗。基于 CRISPR-Cas 系统的全基因组筛选可揭示肿瘤抑制基因和致癌基因的修饰，为癌症研究和药物研发提供新的靶点和方向。

8. 研究的理论基础

肺癌尤其是 NSCLC 是全球癌症相关死亡的主要原因，治疗面临肿瘤异质性、获得性耐药和治疗效果有限等挑战。药物基因组学虽有突破，但仍受肿瘤适应性、缺乏预测性生物标志物和单一疗法效果不佳等因素限制。本研究旨在分析 NSCLC 治疗的发展现状，探索耐药机制和提高治疗持久性的策略，研究新兴技术在优化精准医学中的潜力。

9. 结论

肺癌治疗虽取得显著进展，但在实现长期缓解和提高总体生存率方面仍存在问题。靶向药物针对特定基因改变提高了患者护理水平，但肿瘤复杂性和耐药性限制了治疗效果。药物基因组学虽重要，但广泛应用受限。多模式联合疗法如免疫疗法、化疗和精准医学的结合，以及 CRISPR-Cas9 技术有望改善肺癌治疗效果。