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为解决细菌和真菌耐药引发的感染问题，研究人员设计合成查尔酮相关小分子。经体外和计算研究，这些化合物对多种菌株有抑制活性，部分符合药物特性。该研究为抗菌药物研发提供潜在先导化合物。
在医学领域，细菌和真菌引发的感染一直是全球健康的重大威胁。随着时间推移，这些微生物对抗生素的耐药性不断增强，使得传统抗菌药物的效果大打折扣。比如，抗生素在治疗微生物引起的疾病时，疗效越来越不理想，这不仅增加了患者的痛苦，还加重了医疗负担。同时，系统性和皮肤真菌的感染病例也在显著增多，尤其是免疫力较弱的人群，像正在接受化疗的癌症患者以及艾滋病患者，他们更容易受到真菌感染的侵害。而且，现有的一些抗真菌药物，由于人体细胞和真菌在生化方面存在相似之处，在治疗过程中会产生不少副作用。在这样的困境下，开发具有更强活性和新作用机制的抗菌药物迫在眉睫。
在此背景下，研究人员开展了一项旨在设计、合成和表征查尔酮相关小分子，以寻找新型抗菌药物的研究。他们合成的一系列查尔酮衍生的香草醛化合物，对多种细菌和真菌菌株进行了抗菌活性测试。研究结果意义重大，这些化合物有望成为治疗耐药菌和真菌感染的有效药物，为抗菌药物的研发开辟新的方向。该研究成果发表在《Aspects of Molecular Medicine》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，通过特定的反应步骤，将香草醛与不同的芳香酮反应得到目标化合物。利用傅里叶变换红外光谱（FT - IR）、核磁共振（NMR）和质谱（MS）对合成的化合物进行结构表征。采用纸片扩散法和微量稀释法测定化合物对不同菌株的抑菌圈大小和最低抑菌浓度（MIC）。运用分子对接技术，探究化合物与相关蛋白的结合模式和亲和力。使用在线工具 SwissADME 评估化合物的理化和药代动力学性质。
研究结果
- 化合物合成与表征：查尔酮衍生物通过香草醛与取代芳香酮在碱性条件下反应，以较高产率（71 - 87%）获得。FT - IR、13C NMR 和质谱分析结果证实了化合物的结构。例如，FT - IR 光谱中特定的吸收峰表明了酚羟基、羰基、烯烃双键等官能团的存在；13C NMR 光谱中不同化学位移的峰对应着不同类型的碳原子，这些都与预期结构相符。
- 抗菌活性：通过纸片扩散法和 MIC 测定评估化合物的抗菌和抗真菌活性。结果显示，所有合成衍生物对测试菌株均表现出不同程度的抑制作用。化合物 11 对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌S. aureus）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌E. coli、阴沟肠杆菌E. cloacae、鲍曼不动杆菌A. baumannii）以及真菌（白色念珠菌C. albicans）均有显著活性；化合物 9 对铜绿假单胞菌P. aeruginosa和大肠杆菌E. coli的抗菌效果突出。MIC 值表明，这些化合物的抗菌活性范围为 2.5 - 160 μg/mL，部分化合物的活性与参考药物相当甚至更优。
- 分子对接分析：分子对接研究发现，化合物 9 和 11 与目标蛋白（青霉素结合蛋白、青霉素结合蛋白 3、羊毛甾醇 14 - α 去甲基酶）的结合亲和力优于参考药物。例如，化合物 11 与青霉素结合蛋白（1MWT）形成多个氢键，并与疏水口袋相互作用；化合物 9 与羊毛甾醇 14 - α 去甲基酶（4WMZ）和青霉素结合蛋白 3（6I1E）的多个氨基酸残基形成氢键和疏水相互作用，这些相互作用有助于解释其抗菌活性的机制。
- 理化和药代动力学性质评估：利用 SwissADME 评估化合物的药代动力学性质，结果表明所有合成化合物均符合 Lipinski 规则的五原则，具有良好的胃肠道吸收性，能够有效穿过血脑屏障，且不是 P - 糖蛋白的底物，这意味着它们在体内具有较好的药物特性，适合进一步开发为口服药物。
研究结论与讨论
这项研究成功设计、合成并表征了一系列查尔酮相关小分子，这些化合物展现出良好的抗菌和抗真菌活性。通过体外实验和分子对接研究，明确了化合物的抗菌效果和作用机制。同时，化合物的理化和药代动力学性质显示其具有成为口服抗菌药物的潜力。这些研究结果为新型抗菌药物的研发提供了重要的先导化合物，有望解决目前细菌和真菌耐药性带来的医疗难题，在未来的抗菌药物开发中发挥关键作用，为全球健康事业带来新的希望。
