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这篇综述聚焦耳蜗 T 细胞，探讨其在健康和疾病状态下的作用。研究发现，耳蜗 T 细胞在刺激后数量和活性增加，在年龄相关性听力损失（ARHL）和自身免疫性内耳病（AIED）等疾病中发挥双重作用。维持免疫平衡对听力至关重要，为治疗听力损失提供新思路。
1. 引言
T 细胞是免疫的重要驱动力，在预防疾病和维持健康方面意义重大。它源于骨髓淋巴祖细胞，可分化为多种亚群，像效应 T 细胞（CD8+ 细胞毒性 T 细胞和 CD4+ 辅助性 T 细胞）与 CD4+ 调节性 T 细胞（Tregs） ，在维持体内平衡中扮演关键角色。
T 细胞功能异常，包括过度激活或反应性降低，都与多种疾病相关。比如，衰老过程中 T 细胞活性下降，增加感染和患肿瘤风险；而 T 细胞过度激活则与自身免疫性疾病有关。在中枢神经系统（CNS）中，T 细胞不仅参与炎症反应，还对损伤修复和神经保护有重要作用，甚至能介导组织特异性功能。
传统观点认为，耳蜗因血迷路屏障与全身免疫系统隔离，是免疫赦免部位。但越来越多证据表明，耳蜗存在免疫细胞和免疫介导过程。耳蜗在听觉中至关重要，能将声音振动转化为电信号传至大脑。不过，耳蜗内细胞受损或功能异常会导致听力损失。目前，关于耳蜗 T 细胞及其与听力损失关系的研究较少，本文旨在总结相关知识，为后续研究指明方向。
2. 材料和方法
2024 年 12 月 4 日，作者在 PubMed 和 Web of Science 数据库中进行文献检索，检索词为（“T-cell” OR “T cells” OR “T-lymphocyte*”） AND （“cochlea*” OR “spiral ligament” OR “spiral limbus”）。纳入标准为提及哺乳动物耳蜗组织中 T 细胞存在和 / 或活性，以及描述 T 细胞活性在不同类型听力损失发展中作用的研究。
经筛选，最初检索到 147 项潜在研究，排除 44 项重复研究。随后，通过筛选摘要，排除综述、非英文文献以及未提及哺乳动物耳蜗 T 细胞或其在听力损失中作用的研究，剩余 19 项研究进入定性综合分析阶段。经全文评估，又排除 3 项研究。之后，通过手动检索补充 4 项研究，最终纳入 20 项研究，具体检索策略以流程图形式呈现。
3. 结果
3.1 耳蜗 T 细胞在稳态和刺激环境下的情况
在生理条件下，先前研究表明巨噬细胞是耳蜗中最主要的免疫细胞。Liu 等通过免疫组化和超分辨率结构光照明显微镜（SR - SIM） ，发现人耳蜗中存在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，主要分布在蜗轴血管周围和罗森塔尔管边界，还观察到巨噬细胞与 T 细胞有密切相互作用。Rai 等通过单细胞 RNA 测序，在小鼠耳蜗组织中也检测到 T 细胞相关基因表达，证实了耳蜗存在固有和适应性免疫细胞，但未明确 T 细胞具体位置。
在受到刺激时，以钥孔戚血蓝蛋白（KLH）诱导刺激为例，Takahashi 和 Harris 发现，给小鼠注射 KLH 后，耳蜗内免疫细胞浸润，Lyt - 1+ 和 Lyt - 2+ T 细胞数量逐渐增加。Ma 等在豚鼠实验中发现，KLH 诱导的免疫反应会导致听力损失，且耳蜗炎症程度与听力损失程度相关。
噪声介导的刺激方面，Yang 等发现，噪声暴露后，巨噬细胞抗原呈递功能激活，CD4+ 细胞迁移到基底膜。Rai 等进一步研究发现，噪声暴露后，耳蜗内多种免疫细胞增加，包括 T 细胞，但这些炎症反应对听力的影响还需进一步研究。
氨基糖苷类药物诱导刺激的研究中，Gansemer 等发现，给大鼠注射卡那霉素致聋后，螺旋神经节中与炎症 / 免疫反应相关基因上调，包括 T 细胞相关基因，且免疫反应可能是神经元死亡的原因，而非结果。
3.2 T 细胞活性对听觉功能的影响
年龄相关性听力损失（ARHL）是一种与衰老相关的感音神经性听力损失（SNHL）。Dong 等通过分析血液样本，发现 ARHL 患者中与 T 细胞激活等免疫相关基因表达异常，如 CCR3 上调、GILZ 下调。Zhang 等对小鼠耳蜗样本进行单细胞 RNA 测序，也发现 T 细胞相关基因表达差异与免疫过程有关，且成纤维细胞与 T 细胞间相互作用改变。
在 SAMP1 小鼠（一种 ARHL 小鼠模型）研究中，Iwai 等发现骨髓移植可恢复 T 细胞和听觉功能，预防螺旋神经节细胞凋亡。其他研究表明，胎儿胸腺移植和接种年轻 T 细胞可改善 SAMP1 小鼠听力，减少 IL - 1R2+ T 细胞和 nTregs 数量，抑制 ARHL 进展。
自身免疫性内耳病（AIED）的特点是双侧突发或快速进展的感音神经性听力损失，或波动性感音神经性听力损失 ，由失控的免疫反应引起。Gloddek 等通过实验建立了内耳自身免疫性疾病动物模型，证实 T 细胞在 AIED 发病中的作用。Zhou 等和 Yoo 等研究发现，人脂肪组织来源的间充质干细胞（hASC）可改善实验性自身免疫性听力损失小鼠的听力，其机制可能是诱导产生分泌 IL - 10 的抗原特异性 Tregs，抑制 β - 微管蛋白反应性 T 细胞。此外，Seaman 等发现，黑色素瘤患者接受过继细胞免疫治疗后，部分出现听力和前庭功能障碍，提示 T 细胞可能攻击内耳结构。
3.3 T 细胞针对内耳特异性抗原的活性
研究发现，T 细胞可针对内耳结构产生免疫反应，导致听觉功能障碍，而共线性蛋白（cochlin）是一种关键的内耳特异性抗原。Solares 等用 cochlin 和 β - 视黄醛蛋白肽免疫小鼠，引发 T 细胞介导的免疫反应，导致听力损失。Baek 等发现，自身免疫性感音神经性听力损失（ASNHL）患者中，循环中 cochlin 特异性 IFN - γ 产生的 CD4+ 和 / 或 CD8+ T 细胞频率更高，血清 cochlin 抗体滴度也更高。
Pathak 等研究发现，AIED 患者血浆中抗霉菌和抗 cochlin IgG 滴度升高，用 cochlin 或霉菌刺激患者外周血单个核细胞，会产生更多 IL - 17，且霉菌和 cochlin 的共同肽可引发 IL - 17 释放，表明 AIED 患者可能因真菌暴露引发自身免疫反应，与 cochlin 介导的刺激反应相似。
4. 讨论
越来越多证据表明，耳蜗并非免疫赦免部位，免疫细胞在其中发挥重要作用。巨噬细胞作为耳蜗中最丰富的免疫细胞，可呈递抗原激活 T 细胞。虽然生理状态下耳蜗 T 细胞较少，但刺激后数量增加，可能从全身循环招募而来。然而，激活的 T 细胞对耳蜗组织的作用尚不清楚，其既可能发挥保护作用，也可能造成损伤，维持免疫平衡对耳蜗组织稳态至关重要。
ARHL 的发生可能与多种因素有关，如累积性噪声暴露导致的毛细胞损伤，可激活免疫反应，吸引 T 细胞到耳蜗。此外，外周 T 细胞池的年龄相关变化也可能影响 ARHL 的发展。针对 SAMP1 小鼠的研究提示，调节 T 细胞功能可能成为治疗 ARHL 的新策略。
在 AIED 方面，确定内耳特异性抗原对开发治疗方法至关重要。Cochlin 被认为是 AIED 的潜在靶抗原，增强 Tregs 的激活可能是治疗自身免疫性听力损失的有前景的方法。
5. 未来研究方向
目前，关于耳蜗 T 细胞及其与听力损失关系的数据有限，未来研究可从多方面展开。例如，利用转录组学研究方法，如 T 细胞受体测序，明确刺激后耳蜗 T 细胞的特异性；通过单细胞 RNA 测序，揭示不同疾病状态下的 T 细胞亚群。还可在 T 细胞缺失的动物模型中研究刺激后听力损失的发展，进一步阐明 T 细胞的保护和损伤作用。此外，研究耳蜗 T 细胞与全身 T 细胞在听力障碍中的联系，以及建立人类耳蜗组织生物样本库，探索体液中的替代生物标志物，也具有重要意义。
6. 结论
在稳态条件下，耳蜗 T 细胞的活性较低，在受到刺激后，其数量和活性会有所增加。T 细胞在听力方面具有双重功能，既可能起到保护作用，也可能产生损害，这凸显了其在耳蜗健康中的复杂角色。维持 T 细胞的最佳活性水平对耳蜗组织的内环境稳定非常关键，其活性的变化与 ARHL 和 AIED 等听力损失疾病密切相关。因此，未来针对听力损失的治疗应着重于恢复免疫平衡，以此促进 T 细胞的正常活动，进而实现听力功能的恢复。
7. 资助
本综述由佛兰德斯科学研究基金（FWO 高级临床研究员，ID 18E2524N）资助。
