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本文是关于 NLRP3 炎性小体在自身免疫性疾病中作用的综述。NLRP3 炎性小体由 NLRP3、ASC 和 procaspase-1 组成，激活后释放 IL-1β 和 IL-18，参与免疫反应。它与多种自身免疫病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等相关，靶向它的治疗策略和检测技术也在研究中。
1. 引言
先天免疫是抵御微生物病原体和自身危险信号的首道防线。核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLR）家族参与先天免疫调节，其中 NLRP3 作为胞质模式识别受体（PRR）备受关注。PRRs 能识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活核因子（NF）-κB，启动炎症反应。炎症小体是半胱天冬酶（caspases）的激活平台，可调控促炎细胞因子的成熟与分泌。近年来，炎症小体与自身免疫性疾病的关联逐渐受到重视，但具体机制仍有待深入研究。此外，IL-1 抑制剂在治疗系统性炎症小体相关疾病方面已取得一定成效，而针对自身免疫性疾病的炎症小体激活定量指标仍有待开发。
2. NLRP3 炎性小体的复杂性
2.1 NLRP3 炎性小体的结构
NLRP3 炎性小体是一个大型多蛋白复合物，由细胞内受体 NLRP3、衔接蛋白 ASC 和效应分子 procaspase-1 组成。NLRP3 包含氨基末端的 pyrin（PYD）结构域、核苷酸结合 NACHT 结构域和羧基末端富含亮氨酸重复（LRR）结构域。ASC 含有半胱天冬酶募集结构域（CARD）。三者通过寡聚化过程，形成成熟的盘状炎性小体。
2.2 NLRP3 炎性小体与细胞内环境的信号传导
NLRP3 炎性小体的组装和激活需要两个信号。首先，识别 PAMPs 和 DAMPs，促使 NF-κB 转位至细胞核，促进炎性小体相关基因转录。其次，应激产物等可增强激活过程，促进成熟炎性小体形成。NLRP3 寡聚化后招募 ASC，激活 procaspase-1，使其自切割，释放成熟的 IL-1β 和 IL-18，并促使 gasdermin D 裂解，引发细胞焦亡（pyroptosis）。适度的炎症反应有助于清除病原体和修复组织，但过度激活则可能导致疾病。
2.3 免疫系统与 NLRP3 炎性小体的紧密联系
caspase-1 激活后产生的 IL-1β 和 IL-18 属于 IL-1 家族，在免疫反应中发挥重要作用。IL-1β 可刺激黏附分子和趋化因子产生，招募白细胞至炎症部位，激活 MyD88 通路，促进 IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 等细胞因子转录，还参与先天免疫向适应性免疫的转变，诱导 T 细胞分化为 Th17 细胞。IL-18 与 IL-12 协同刺激 Th1 反应，激活自然杀伤细胞，促进 IL-8 产生，同时调节 Th17 细胞和 Foxp3+调节性 T 细胞（Treg）的平衡。因此，IL-1β 和 IL-18 在调节先天和适应性免疫反应中具有协同作用，NLRP3/IL-1/IL-18 轴对 T 细胞分化和免疫记忆也至关重要。
2.4 NLRP3 炎性小体的潜在过度激活
NLRP3 炎性小体过度激活会导致炎症水平过高，引发多种疾病。其过度激活的机制包括 DAMPs 积累、抑制信号失调、NLRP3 基因突变以及表观遗传调控系统和肠道微生物群的改变。例如，A20 蛋白功能缺失或 TRIM31 蛋白异常，会使 NLRP3 炎性小体失去正常调控；NLRP3 基因的功能获得性突变可导致 cryopyrin 相关周期性综合征。
2.5 NLRP3 炎性小体与自身免疫性疾病
自身免疫性疾病的特征是免疫耐受丧失和自身抗体产生，攻击自身组织器官。NLRP3 炎性小体在自身免疫性疾病中的作用逐渐受到关注，它可能通过促进细胞焦亡和释放促炎细胞因子，破坏免疫平衡，促进自身抗体生成。常见的与 NLRP3 炎性小体相关的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）、自身免疫性甲状腺炎（AIT）、1 型糖尿病（T1D）和自身免疫性肝病（AILDs）等。
2.6 NLRP3 炎性小体在自身免疫性疾病中的活性
在 SLE 患者中，抗双链 DNA 抗体等可激活 NLRP3 炎性小体，与疾病活动度相关，且过度激活与狼疮性肾炎密切相关。RA 患者中，NLRP3 表达和 IL-1β 分泌增加，与关节炎严重程度相关，IL-1β 和 IL-18 在关节炎症和破坏中起重要作用。SS 患者外周血单核细胞中 NLRP3 炎性小体上调，与疾病活动度相关，细胞游离 DNA 可激活该炎性小体。AAV 患者中，NLRP3 炎性小体相关分子表达增加，IL-1β 和 IL-18 影响适应性免疫，参与疾病发展。AIT 患者甲状腺中 NLRP3 上调，IL-1β 和 IL-18 水平升高，影响 T 细胞亚群平衡。T1D 患者中，NLRP3 在疾病发展中起重要作用，但 IL-1β 过度产生的机制尚不清楚。AILDs 包括多种疾病，NLRP3 炎性小体激活与肝损伤程度相关，在不同疾病中发挥不同作用，如在自身免疫性肝炎中，ROS 介导 NLRP3 炎性小体激活；在原发性胆汁性胆管炎中，胆汁酸可激活该炎性小体，促进肝纤维化。
3. 靶向炎性小体的治疗策略
目前多项研究将 NLRP3 炎性小体作为自身免疫性疾病的治疗靶点。直接抑制剂如 MCC950、CY-09、oridonin 和 tranilast 等，可抑制炎性小体的组装和激活；caspase-1 抑制剂如 VX-765，可抑制细胞焦亡；抗 IL-1β 单克隆抗体如 canakinumab，可减轻炎症负担。这些抑制剂在临床前研究或部分临床试验中已显示出一定疗效，但在自身免疫性疾病中的应用仍需进一步探索。
4. NLRP3 炎性小体活性的检测方法
研究炎性小体激活机制的技术多样，可监测激活级联中的多个环节和评估炎性小体激活及细胞焦亡的功能结果。定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）用于检测炎性小体相关基因表达，但需结合蛋白表达评估。蛋白质免疫印迹（Western blot）可检测炎性小体相关蛋白，揭示疾病机制。酶联免疫吸附试验（ELISA）用于量化炎性小体激活产生的细胞因子。检测细胞焦亡可通过检测乳酸脱氢酶（LDH）释放、使用荧光染料或显微镜观察。确定炎性小体寡聚化可采用免疫沉淀、荧光共振能量转移、共聚焦荧光显微镜和密度梯度离心等技术。基因编辑动物模型可用于研究炎性小体相关基因和蛋白。此外，遗传和转录组分析可评估自身免疫性疾病的易感性，但相关遗传变异作为预测生物标志物仍需进一步验证。
5. 结论
近年来，NLRP3 炎性小体引发的炎症过程受到广泛关注，炎性小体拮抗剂在治疗遗传性周期性发热综合征方面的成效推动了相关生物药物的随机试验。针对 NLRP3 炎性小体的治疗策略仍需更多研究探索，直接靶向 NLRP3 炎性小体的药物有望为自身免疫性疾病治疗带来新突破。同时，开发特异性炎性小体激活标志物，有助于揭示亚临床炎症，改善自身免疫性疾病的监测和治疗，预防组织损伤。
