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本文聚焦自身免疫性甲状腺疾病（AITD），探讨雌激素及雌激素受体（ER）的作用。雌激素可影响甲状腺功能和免疫细胞，ER 在免疫细胞中表达各异。研究发现 AITD 发病或与 ERβ 有关，为理解 AITD 病理机制和治疗提供新思路。
1. 引言
自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包含自身免疫性甲状腺炎（AIT）和格雷夫斯病（GD），是常见的自身免疫紊乱疾病。它由免疫系统失调引发，会破坏甲状腺组织，特征为甲状腺免疫耐受丧失、淋巴细胞活化、产生甲状腺自身抗体以及淋巴细胞浸润。AITD 不仅增加其他甲状腺疾病和自身免疫疾病风险，还会使育龄女性不良妊娠结局的发生率上升。
AITD 的发病率存在明显性别差异，女性发病率远高于男性，约为 5 - 10:1。目前认为，AITD 与激素水平（如雌激素、孕激素和雄激素）、环境因素（如硒、碘和维生素 D）以及遗传易感性（如 Utx/KDM6a、TLR7、CD40LG 等）有关，其中雌激素和雌激素受体的异常表达和功能可能是女性易患 AITD 的重要原因之一。
2. 雌激素在 AITD 中的作用
雌激素是一类结构相似的女性甾体激素，主要由卵巢产生，包括雌酮、雌二醇（E2）和雌三醇。E2 生物活性最高，在女性生理生殖等方面发挥重要作用。雌激素水平的变化与 AITD 的发生密切相关，例如，青春期人群 AITD 患病率高于青春期前，多囊卵巢综合征（PCOS）患者雌激素水平高，其 AITD 发病率也显著高于普通人群。
2.1 雌激素对甲状腺的影响
- 雌激素升高甲状腺结合球蛋白浓度：甲状腺结合球蛋白（TBG）是甲状腺激素在血液中的主要载体蛋白，对甲状腺激素的储存、运输和代谢至关重要。孕期女性血清 TBG 浓度几乎翻倍，正常剂量的乙炔雌二醇和结合雌激素可使血清 TBG 浓度升高约 30% - 50%，血清 T4 浓度升高约 20% - 35%。雌激素增加 TBG 浓度可能会减缓血清甲状腺激素进入细胞的速度，从而降低甲状腺激素在组织中的作用。
- 雌激素刺激下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴：雌激素和甲状腺激素同属甾体激素，共享下丘脑 - 垂体调节通路。孕期血清 TSH 浓度可升至孕前四倍，雌激素能调节垂体细胞中 TRH 受体的表达水平，增强垂体对 TRH 的敏感性，促进 TSH 分泌。此外，雌激素还能增加甲状腺激素的总水平，促进 TBG 的生成，降低游离甲状腺素的可用性，进而刺激下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴，使垂体分泌更多 TSH，甲状腺分泌更多甲状腺激素，以确保游离甲状腺激素的正常供应。
- 雌激素促进甲状腺抗体的产生：研究发现，PCOS 患者中，TSH、TPOAb 和 TgAb 水平高于对照组，且 TPOAb 阳性的 PCOS 患者 E2 水平更高，TPOAb 水平与雌二醇及雌二醇 / 孕激素比值呈正相关。在实验性自身免疫性甲状腺炎（EAT）小鼠模型中，E2 可导致 TgAb 产生增加。在男性个体中，TRAb 阳性者 E2 水平显著升高。这些都表明雌激素能促进甲状腺抗体的产生。
- 雌激素促进甲状腺细胞的增殖：雌激素可通过刺激甲状腺细胞增殖影响甲状腺组织。在 FRTL - 5 大鼠甲状腺细胞系中，E2 能显著增强 DNA 合成和细胞增殖。E2 对良性和恶性甲状腺细胞均有生长刺激作用，这可能与细胞周期蛋白 D1 表达增加以及 MAPK 和 PI3K 通路的激活有关。
2.2 雌激素在自身免疫反应中的调节作用
AITD 的发病机制涉及多种免疫细胞亚群的异常激活和功能失调。辅助性 T 细胞功能障碍是 AITD 的关键发病机制，Th1 和 Th2 细胞失衡以及 Th17/Treg 轴的失调在其中起重要作用。此外，树突状细胞（DCs）、γδ T 细胞、滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）和自然杀伤细胞（NK）等也在 AITD 的发病过程中发挥重要作用。
雌激素对淋巴细胞群体的影响具有剂量依赖性和双重功能，低水平雌激素通常具有免疫刺激作用，而高水平雌激素（如孕期）则具有免疫抑制作用。
- 雌激素的免疫刺激作用：雌激素可促进 DCs 的分化和成熟，增强其抗原捕获和呈递能力，调节 DCs 基因表达，影响免疫反应和细胞因子分泌。例如，E2 能增强小鼠脾细胞中一些关键基因的表达，促进 DCs 分化，增加共刺激分子表达，促进促炎细胞因子的产生。雌激素还能调节 Th1 细胞，增强 IFN - γ 的表达，促进 Th17 细胞分泌 IL - 17，同时降低 Treg 细胞的百分比和数量，导致免疫刺激。
- 雌激素的免疫抑制作用：高剂量雌激素可抑制 DCs 的生成和功能，例如在某些培养模型中，E2 可抑制 pDCs 和 cDCs 的产生。在辅助性 T 细胞方面，雌激素可抑制 Th1 细胞的分泌，促进 Th2 细胞和 Treg 细胞的分化。例如，雌激素可抑制 T - bet 的表达，减少 Th1 细胞因子的分泌，促进抗炎性 Th2 细胞反应，增加 Treg 细胞的百分比和功能，从而发挥免疫抑制作用。
- 雌激素与其他免疫细胞：雌激素可抑制 NK 细胞的细胞毒性和增殖能力，通过抑制 ADAM17 的分泌等多种途径发挥作用。在 Tfh 细胞方面，高水平雌激素可增强 Tfh 细胞功能，促进 B 细胞抗体分泌，有助于体液免疫反应。
3. 雌激素受体在 AITD 中的作用
3.1 雌激素受体
雌激素通过与雌激素受体（ER）特异性结合形成激素 - 受体复合物，从而发挥生物学效应。ER 属于甾体激素核受体超家族，主要分为核受体（包括 ERα 和 ERβ）和膜受体（如 G 蛋白偶联雌激素受体 GPER 等）。
ERα 和 ERβ 在 DNA 结合域具有高度同源性，但在氨基末端存在显著差异。它们对雌激素的亲和力相似，但在不同细胞类型和组织中的分布、表达水平不同，且可通过多种机制产生不同甚至相反的作用。GPER 结构与 ERα、ERβ 不同，具有独特的信号转导功能。
雌激素发挥作用的途径主要有基因组信号转导和非基因组信号转导。基因组信号转导中，雌激素与细胞质中的 ER 结合后，复合物转移到细胞核，直接结合特定的雌激素反应元件（ERE）或与其他转录因子相互作用发挥功能；非基因组信号转导中，雌激素与膜上的 ER（如 GPER）结合，激活快速信号通路，间接诱导基因表达变化。
3.2 雌激素受体在免疫细胞中的表达和功能
ERs 在多种免疫细胞中均有表达，但表达水平和功能在不同细胞类型中存在差异。
- ER 与 DCs：DCs 表达 ERα 和 ERβ，其中 ERα 的表达水平相对较高。ERα 对 DCs 的分化、成熟和功能活动起主要调节作用，例如，ERα 敲除小鼠分化的 DCs 数量显著减少，E2 可通过 ERα 促进 IFN - α 的产生，调节 DCs 的成熟和功能相关分子的表达。
- ER 与辅助性 T 细胞：ERα 和 ERβ 在辅助性 T 细胞上均有表达，且功能不同。
- ERα 与辅助性 T 细胞：ERα 在 CD4+ T 细胞上的表达水平高于 ERβ，在 Th0 细胞向 Th1 细胞的极化过程中起关键作用，可促进 Th1 细胞的表达和功能，抑制 Th2 细胞的表达。在 Th17/Treg 细胞平衡方面，低浓度雌激素作用于 ERα 偏向于促进 Th17 细胞分化，高浓度雌激素（如孕期）则偏向于促进 Treg 细胞分化。
- ERβ 与辅助性 T 细胞：ERβ 的激活可通过与 NF - κB 相互作用上调 Th17 细胞，也可通过抑制 mTORC1 等途径抑制 Th17 细胞分化，发挥免疫抑制作用。同时，ERβ 能增强 Treg 细胞的分化和功能，促进 Treg 细胞相关转录因子和细胞因子的表达。
- GPER 与辅助性 T 细胞：GPER 在 T 细胞上也有表达，其激动剂 G - 1 可降低 Th2 细胞的比例和相关细胞因子的水平，增强 Treg 细胞的反应，增加 Treg 细胞数量和相关细胞因子的表达。
- ER 与其他免疫细胞：
- ERs 与 NK 细胞：NK 细胞主要表达 ERβ，高剂量 E2 刺激可降低 NK 细胞活性，提示 ERβ 可能在介导 E2 对 NK 细胞功能的影响中发挥作用，但目前相关研究较少。
- ERs 与 γδ T 细胞：目前对 E/ER 与 γδ T 细胞关系的研究有限，有研究表明 E 可能通过 ERβ 促进 γδ T 细胞的增殖和生物活性。
- ERs 与 Tfh 细胞：研究主要集中在 ERα 与 Tfh 细胞的关系上，发现 ERα 在抑制 Tfh 细胞反应和生发中心反应、控制自身抗体产生方面起重要作用。
4. ERβ 在 AITD 发展中的作用
动物实验表明，雌性大鼠甲状腺组织中 E2 浓度高于雄性，且 ERβ 在雌性大鼠中的表达水平显著高于雄性，而 ERα 表达无明显差异。在正常甲状腺组织中也检测到 ERα 和 ERβ 的表达，且 ERβ 的阳性率通常高于 ERα。
研究发现，选择性 ERβ 激动剂可促进 EAT 的发展，而单独激活 ERα 对 EAT 的发生、甲状腺炎症和 TgAb 产生无显著影响，提示 EAT 的发生和发展可能与 ERβ 有关。低剂量雌激素可促进 Th1 和 Th17 促炎细胞的产生，增加 AITD 的发生风险。ERβ 可通过与相关基因启动子结合，促进 Th17 细胞的分化和功能，同时抑制 Treg 细胞的功能，从而参与 AITD 的发生。
5. 讨论
本文重点阐述了雌激素和雌激素受体在 AITD 发生发展中的作用。雌激素可影响甲状腺细胞增殖、甲状腺结合球蛋白浓度和甲状腺抗体的产生，但对游离甲状腺素的影响以及在自身免疫反应中的调节作用尚不清楚，可能与甲状腺功能、雌激素受体水平和雌激素浓度等因素有关。
不同类型的雌激素受体对免疫细胞的调节作用存在差异，目前对 ER 与免疫关系的认识还不全面。在流行病学上，AITD 在女性中发病率较高，但孕期患者病情可能缓解，产后因雌激素和孕激素水平迅速下降，病情可能复发或加重。目前，雌激素导致 AITD 发病的界限尚不明确，体外实验中雌激素水平与体内阶段的对应关系也不确定。
此外，选择性雌激素受体调节剂（SERMs）已用于治疗乳腺癌、骨质疏松和更年期症状，但其在抑制 AITD 方面的潜在应用尚未得到研究。未来研究 SERMs 在 AITD 中的作用可能是一个有价值的方向。
