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本文聚焦于调节性 T 细胞（Tregs）中 N - 糖基化在自身免疫性疾病中的作用。阐述了 N - 糖基化途径、聚糖结合蛋白（GBPs）等相关机制，探讨其对 Tregs 功能的影响，以及在多种自身免疫病中的表现和潜在治疗意义，为相关研究提供重要参考。
N - 糖基化途径
糖基化是细胞中重要的修饰过程，蛋白质糖基化对其折叠、稳定性和功能意义重大，免疫细胞相关分子大多为糖蛋白。常见的糖基化类型有 O - 和 N - 连接糖基化，N - 糖基化发生在蛋白质特定序列中天门冬酰胺（Asn）残基的氮原子上。
N - 糖基化的聚糖可分为高甘露糖型、杂合型和复合型。其生物合成途径复杂，涉及多种酶的作用，如 α- 甘露糖苷酶和 N - 乙酰氨基葡萄糖基转移酶（GnT）家族酶，这些酶由 MGAT 基因编码，以尿苷二磷酸 N - 乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）为底物，最终形成结构多样的聚糖。
聚糖结合蛋白
聚糖结合蛋白（GBPs）在免疫功能中至关重要，哺乳动物免疫系统中有半乳糖凝集素（galectins）、C 型凝集素（C-type lectins）和唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（siglecs）三大主要家族。
galectins 几乎在所有免疫细胞中表达，能识别复杂 N - 聚糖和 O - 连接聚糖中的 N - 乙酰乳糖胺（LacNAc）结构，形成 galectin - 聚糖复合物。C 型凝集素受体（CLRs）主要表达在抗原呈递细胞（APCs）上，可识别多种聚糖。siglecs 是识别含唾液酸聚糖的膜蛋白，在自我与非自我识别中发挥关键作用。
T 细胞糖组和 GBPs 在适应性免疫中的作用：从发育到功能
N - 糖基化途径参与免疫发育、肿瘤发生和自身免疫性疾病发展。如 Mgat5 基因缺失会改变 T 细胞受体（TCR）聚类，影响 T 细胞活化阈值，引发自身免疫。复杂 N - 聚糖能增加 T 细胞活化阈值，抑制自身免疫疾病发展。
GBPs 识别聚糖在免疫功能中也起着关键作用，病原体的聚糖可被免疫系统识别引发免疫反应，但 “聚糖模拟” 可能导致免疫识别错误，引发自身免疫。例如，siglec-1 在病原体识别中作用重要，galectins 则调节 T 细胞活化和 CD4+T 辅助细胞（TH）亚群。
总体而言，自身免疫反应与糖组改变及糖基化途径异常有关，强调了聚糖 / GBPs 在维持免疫稳态中的重要性。
N - 糖基化和 GBPs 对调节性 T 细胞活性的作用
调节性 T 细胞（Tregs）是 CD4+T 细胞的一个亚群，高表达 CD4、CD25 和叉头框 P3 转录因子（FOXP3），低表达白细胞介素 - 7（IL-7）受体 α 链（CD127），分为胸腺来源的 Treg（tTreg 或天然 Treg，nTreg）和外周 Treg（pTreg 或诱导性 Treg，iTreg）。Tregs 在维持免疫稳态、预防自身免疫中起关键作用，其功能受损或数量减少会导致炎症和自身免疫疾病。
N - 糖基化途径影响 Tregs 功能，如 Mgat1 基因缺陷会影响胸腺 Treg 发育，Tregs 的糖萼组成与常规 T 细胞不同，且其抑制能力与细胞表面 N - 聚糖类型相关。iTreg 分化也受 N - 糖基化影响，有氧糖酵解可抑制 iTreg 分化，而补充 GlcNAc 可促进其分化。
GBPs 对 Tregs 生物学功能也很重要，galectin-1、galectin-10、galectin-9 和 galectin-3 等可促进 Tregs 增殖、稳定和抑制功能，而 siglec-1 则抑制 Tregs 增殖，影响其正常功能。
调节性 T 细胞糖基化在自身免疫性疾病中的作用：对疾病发展的影响及潜在临床应用
自身免疫性疾病是由于免疫耐受丧失导致的，约 3 - 5% 的人群受累。其特征包括自身反应性 T 和 B 细胞过度活化，产生自身抗体，损伤自身组织器官，而 Tregs 数量和功能异常在其中起重要作用。
在系统性红斑狼疮（SLE）中，缺乏或缺陷的复杂 N - 聚糖可能与疾病发展有关，相关小鼠模型表现出狼疮样症状，患者体内 Tregs 频率和功能也存在异常。在多发性硬化症（MS）中，Tregs 功能障碍与疾病进展相关，基因变异和环境因素影响 N - 糖基化，进而影响 Tregs 功能，补充 GlcNAc 等可改善相关症状。类风湿关节炎（RA）中，Tregs 数量和功能异常影响疾病进程，虽然 Treg 糖基化作用尚未完全明确，但糖基化在疾病机制中的重要性已得到证实。
炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），Tregs 在其中频率和功能发生改变，影响肠道免疫反应，虽然关于 Tregs 中聚糖和 GBPs 的研究较少，但已有研究表明其重要性。1 型糖尿病（T1D）中，Tregs 功能受损，补充 GlcNAc 可改善症状，患者存在相关基因变异，影响 N - 糖基化和 Tregs 功能。重症肌无力（MG）中，Treg 功能障碍与疾病发病相关，虽然 Tregs 数量存在争议，但功能缺陷明确，目前对 Treg 糖基化的影响尚不清楚，但有研究表明其与疾病存在关联。
调节性 T 细胞在自身免疫性疾病中的转化应用：挑战、局限和未来潜力
将功能性 Tregs 转移用于治疗自身免疫性疾病是一种有前景的免疫治疗策略，相关临床试验已在 T1D 等疾病中取得积极成果，但存在 Tregs 体外扩增和冷冻保存困难等问题。
嵌合抗原受体 Tregs（CAR-Tregs）细胞疗法是免疫治疗的创新方法，相比传统 Tregs 转移，CAR-Tregs 具有更稳定的表型和更强的免疫抑制能力，在多种疾病模型和临床试验中显示出良好的应用前景。
N - 糖基化对 Tregs 功能影响显著，理解其机制有助于开发针对 Tregs 的糖基编程治疗方法，为自身免疫性疾病治疗带来新希望。
结论和未来展望
调节性 T 细胞（Tregs）对控制过度免疫反应、预防自身免疫性疾病至关重要，其功能障碍或频率异常可导致自身免疫性疾病发生。
N - 糖基化在 Tregs 活性和功能中起关键作用，高甘露糖型 N - 聚糖限制 Tregs 抑制能力，而复合型 N - 聚糖与 Tregs 正常功能相关，有助于抑制自身反应性 T 和 B 细胞。
研究 Tregs 中 N - 糖基化机制，有助于发现新的诊断 / 预后生物标志物，推动免疫稳态研究，开发预防自身免疫性疾病的新疗法。
