综述：自身免疫性疾病中的表观遗传学：揭示免疫失调的隐藏调节因子

本文聚焦自身免疫性疾病中的表观遗传学。探讨了 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 等（DNA methylation、histone modifications、non - coding RNAs）在疾病发展中的作用，分析多种疾病的表观遗传机制，为开发新疗法和诊断工具提供思路。

　　

1. 引言

正常细胞生长、组织发育和细胞分化依赖表观遗传机制，它能控制基因转录和基因组稳定性。自身免疫性疾病由遗传和环境因素相互作用引发，遗传变异虽有影响，但环境因素同样关键，表观遗传改变可能是二者间的桥梁。

众多研究表明，遗传和非遗传因素相互作用导致自身免疫性疾病，但非遗传因素的具体贡献程度尚不清楚。过去十年，表观遗传修饰对先天和适应性免疫的影响备受关注，尤其是在自身免疫性疾病方面。这些修饰具有遗传性，对基因和微小 RNA（miRNA）表达控制、DNA - 蛋白质相互作用等至关重要。

此外，环境可通过表观遗传途径影响自身免疫，感染、饮食、污染物和压力等因素能引发表观遗传修饰，改变基因表达，进而导致自身免疫反应。例如，环境毒素可诱导 DNA 甲基化变化，影响基因表达；肠道微生物群组成也可影响表观遗传机制，调节免疫反应。本文将探讨多种自身免疫性疾病的表观遗传成分，以及表观遗传学在遗传易感宿主自身免疫发生中的潜在作用。

2. 主要表观遗传机制

2.1 组蛋白修饰

核小体是 DNA 包装的基本单位，由 DNA 缠绕组蛋白构成。组蛋白分为连接组蛋白和核心组蛋白，其修饰可调节 DNA 修复、核小体功能和染色质压实状态。常见的组蛋白修饰包括磷酸化、泛素化、SUMO 化、ADP - 核糖基化、乙酰化和甲基化等，对 DNA 复制、转录控制、染色体凝聚和修复至关重要。

赖氨酸乙酰化是研究较深入的修饰，一般会打开染色质，促进转录。组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）分别催化乙酰化和去乙酰化过程。HDAC 抑制剂（HDACi）可促进多种基因转录，影响炎症和免疫过程，尤其是 T 细胞相关过程。

与乙酰化不同，组蛋白甲基化可激活或抑制转录，如 H3K4me³与转录起始位点附近的活性启动子相关，而 H3K9me³和 H3K27me³可使染色质压实，抑制转录。

赖氨酸乳酸化（Kla）是新发现的组蛋白修饰，将乳酸代谢与基因表达调控联系起来，主要存在于 H3 和 H4 组蛋白上，可激活基因表达，与多种疾病相关，但在免疫细胞中的作用尚待探索。目前，多种基于组蛋白修饰的治疗策略正在自身免疫性疾病中探索。

2.2 DNA 甲基化

DNA 甲基化是研究较多的表观遗传标记，通常发生在胞嘧啶残基的 C5 位置，由 DNA 甲基转移酶（DNMTs）催化。它影响多种生物学过程，如启动子沉默、染色体不稳定和转录抑制。在哺乳动物中，5 - 甲基胞嘧啶（5mC）是主要的表观遗传修饰形式，常与基因抑制相关，此外还有 N6 - 甲基脱氧腺苷（6mA），其作用和调节机制与 5mC 不同。

DNA 甲基化稳定且可遗传，DNMT1 维持复制过程中的甲基化模式，DNMT3A 和 DNMT3B 建立新的甲基化。DNA 去甲基化由十 - 十一易位（TET）酶介导。研究表明，DNA 甲基化在多种自身免疫性疾病中起关键作用，如维持 T 细胞调节等。目前，DNA 甲基化作为自身免疫性疾病的潜在治疗靶点正在研究中。

2.3 非编码 RNA

DNA 转录产生多种非编码 RNA，如长链非编码 RNA（lncRNAs）、微小 RNA（miRNAs）和环状 RNA，它们虽不编码蛋白质，但在调节基因表达方面发挥重要作用。

lncRNAs 长度超过 200 个核苷酸，可与多种蛋白质和 RNA 相互作用，作为分子支架招募染色质修饰蛋白，参与基因调控和免疫细胞发育分化。

miRNAs 长度为 18 - 23 个核苷酸，是转录后调节因子，通过与 mRNA 的 3’非翻译区（3’UTR）互补结合，触发 mRNA 降解或抑制蛋白质翻译，这一过程称为 RNA 干扰（RNAi）。miRNAs 的合成受 DNA 甲基化调控，同时它们也调节 DNMTs。miRNAs 参与多种疾病过程，在自身免疫性疾病中，其异常表达可破坏免疫耐受，放大炎症信号。目前，多种基于非编码 RNA（主要是 miRNA）的治疗方法正在自身免疫性疾病领域研究中。

2.3.1 自身免疫性疾病中调节性 T 细胞（Treg）的表观遗传调控

Treg 细胞是自身免疫反应的关键抑制细胞，其功能异常与自身免疫性疾病相关。遗传易感性和环境因素可破坏 Treg 细胞功能，表观遗传修饰在其中起重要作用。

FOXP3 甲基化影响 Treg 细胞功能，如在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）中，FOXP3 基因座的 Treg 特异性去甲基化区域（TSDR）部分甲基化，导致 FOXP3 表达不稳定，Treg 功能受损，去甲基化可能是恢复 Treg 功能的潜在治疗策略。

组蛋白修饰也影响 Treg 细胞功能，FOXP3 启动子处的组蛋白乙酰化促进基因转录，而 H3K27me³等抑制性修饰则抑制 FOXP3 表达，相关酶的失调会损害 Treg 细胞的抑制能力。

miRNAs 也参与 Treg 细胞稳定性调节，如 miR - 155 促进 FOXP3 表达，增强 Treg 细胞存活，miR - 146a 调节 Treg 细胞介导的抑制作用，自身免疫性疾病中 miRNA 表达失调与 Treg 功能受损有关。

2.3.2 自身免疫性疾病中 B 细胞的表观遗传调控

表观遗传调控在 B 细胞过度活化中起关键作用，B 细胞过度活化与免疫耐受破坏和自身免疫性疾病发生相关。B 细胞活化与多种信号分子有关，在生发中心（GC）反应和浆细胞分化过程中，体细胞高频突变（SHM）和类别转换重组（CSR）受多种表观遗传机制调控。

激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）是 SHM 的关键调节因子，其基因转录和表达受表观遗传过程控制，影响 BCR 克隆型。CD40 表达也受表观遗传机制调节，HDAC 抑制剂可增强 CD40 表达。

miRNAs 如 miR - 146a 可调节 CD40 信号通路相关基因，影响 B 细胞活化和 GC 反应。此外，TLRs 在 B 细胞中也经历表观遗传调控，如 lncRNA Xist 异常导致 TLR7 逃逸 X 染色体失活，DNA 甲基化和组蛋白修饰影响 TLR2 和 TLR4 表达，但具体机制仍在研究中。

miR - 155、miR - 146 和 miR - 21 等 miRNAs 受 TLR 激活诱导，调节 TLR 信号通路成分和细胞因子表达。B 细胞活化和分化还受负调节因子控制，如组蛋白去甲基化酶 Jmjd1c 和 miR - 146a。

2.3.3 肠道微生物群在自身免疫性疾病中的作用

人体胃肠道的肠道微生物群对健康至关重要，它参与消化、营养合成和免疫系统调节。近年来研究发现，肠道微生物群与自身免疫性疾病密切相关，菌群失调与自身免疫性疾病易感性增加有关。

肠道微生物群通过多种机制影响自身免疫，如促进 Treg 细胞分化，维持免疫耐受；某些微生物可诱导 Th17 细胞，导致炎症；有益微生物可增强肠道屏障功能，减少微生物抗原易位；菌群失调可改变代谢产物，破坏免疫稳态；部分微生物抗原与宿主蛋白相似，可引发分子模拟，导致自身免疫反应。

肠道微生物群种类多样，主要包括厚壁菌门和拟杆菌门等。恢复微生物平衡和增强有益免疫反应是治疗自身免疫性疾病的有前景的途径，如乳酸杆菌（Lactobacillus）和长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum ssp. Infantis），它们具有抗炎和调节免疫的作用，但治疗方案仍需进一步标准化。

2.4 自身免疫中代谢、肠道屏障功能障碍和表观遗传学之间的反馈回路

代谢和肠道通透性对自身免疫性疾病（如 SLE）的表观遗传控制有深远影响。代谢产物可直接调节 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性，进而影响免疫细胞功能和自身免疫。同时，肠道通透性与疾病活动相关，可触发全身炎症反应，重新编程免疫表观基因组。

在 SLE 中，线粒体功能障碍导致 ATP 耗尽和蛋氨酸代谢受损，减少 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）供应，引起全球 DNA 低甲基化，促进促炎基因表达，放大自身免疫反应。此外，组蛋白修饰（如乙酰化）也受代谢影响，代谢应激可改变组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡，促进 T 细胞、B 细胞和髓细胞的促炎转录谱。TET 家族蛋白介导的 DNA 去甲基化依赖线粒体产生的 α - 酮戊二酸，线粒体代谢失调会破坏其可用性，导致 DNA 去甲基化异常。

肠道通透性在自身免疫中起代谢 - 表观遗传调节作用，SLE 患者中，肠道屏障功能受损，微生物易位和免疫激活增加。细菌代谢产物可作为表观遗传调节剂，影响免疫细胞的组蛋白乙酰化和 DNA 甲基化。例如，SLE 患者中 LRIG1 基因低甲基化与肠道通透性增加相关，破坏上皮更新和紧密连接完整性，进一步暴露免疫系统于炎症刺激。

代谢功能障碍和肠道通透性增加形成恶性循环，加剧自身免疫。线粒体氧化应激导致 DNA 低甲基化和免疫激活，肠道通透性增加引入微生物炎症信号，进一步放大表观遗传失调。此外，代谢变化影响 mTOR 信号通路，调节组蛋白修饰和 DNA 甲基化，SLE 中 mTOR 过度激活会导致 T 细胞分化偏向促炎亚群，肠道衍生代谢产物可增强这种效应。

2.5 特定自身免疫性疾病中的表观遗传机制

自身免疫性疾病可分为器官特异性和系统性疾病，不同类型疾病的表观遗传机制不同。器官特异性疾病常表现为局部表观遗传改变，影响组织特异性免疫反应；系统性疾病则反映更广泛的表观遗传变化，影响多个器官系统。本文选取了一些代表性疾病进行分析。

2.5.1 器官特异性自身免疫性疾病

2.5.1.1 乳糜泻（CeD）：CeD 是由摄入麸质引发的自身免疫性疾病，具有特定的免疫反应和肠道损伤。研究发现，CeD 患者的肠道活检存在独特的表观遗传特征，与组蛋白修饰相关，如特定的组蛋白甲基化模式与疾病相关。同时，肠道微生物群可影响 CeD 的表观遗传调控酶活性。

在 DNA 甲基化方面，CeD 患者的 NF - κB 通路相关基因存在甲基化异常，无麸质饮食（GFD）可部分逆转这种异常。此外，还发现了与 CeD 相关的 lncRNAs 和 miRNAs，它们在调节肠道炎症、屏障功能和免疫反应中起重要作用，如 miR - 449a、miR - 192 - 5p 等，但目前血浆 miRNA 作为 CeD 恢复标志物的可靠性仍需进一步验证。

2.5.1.2 多发性硬化症（MS）：MS 是针对中枢神经系统的自身免疫性疾病，环境因素在其发病中起重要作用，如阳光暴露和维生素 D 水平与疾病相关。在 MS 患者的大脑中，发现了组蛋白 H3 瓜氨酸化增加，可能导致髓鞘稳定性丧失，PAD2 基因启动子低甲基化可能是其原因之一。同时，MS 患者存在 DNA 甲基化异常，如 SHP - 1 基因启动子高甲基化，且疾病活动状态不同，DNA 甲基化模式也不同。

MS 患者的病变和脑脊液中 miRNA 表达谱改变，如 miR - 155、miR - 146a 和 miRNA - 326 等，它们参与调节免疫反应、氧化应激和神经炎症，有望作为诊断和预后生物标志物，调节 miRNA 表达可能成为治疗 MS 的新策略。

2.5.1.3 1 型糖尿病（T1DM）：T1DM 是由于胰岛 β 细胞被破坏导致的自身免疫性疾病，遗传和环境因素共同作用。虽然目前尚无确凿证据表明表观遗传修饰与 T1DM 的直接联系，但研究发现 T1DM 存在整体高甲基化，可能与同型半胱氨酸代谢改变有关。同时，特定基因区域存在甲基化异常，如 HOXA9 转录因子基因区域低甲基化，FOXP3 启动子区域高甲基化等。

在组蛋白修饰方面，T1DM 患者的 T 细胞和胰岛 β 细胞存在组蛋白乙酰化和磷酸化改变，影响炎症基因表达。此外，T1DM 患者胰岛中 miRNA 表达失调，如 miR - 21、miR - 29 和 miR - 375 等，它们参与 β 细胞功能调节和免疫反应，有望作为诊断标志物和治疗靶点。

2.5.2 系统性自身免疫性疾病

2.5.2.1 贝赫切特综合征（BS）：BS 是一种罕见的炎症性疾病，涉及免疫细胞过度活化和遗传易感性。在组蛋白修饰方面，SIRT1 作为一种组蛋白去乙酰化酶，影响免疫功能，激活 SIRT1 可能是治疗 BS 的策略。此外，泛素化和 SUMOylation 等修饰也与 BS 相关。

在 DNA 甲基化方面，BS 患者存在多种细胞因子基因甲基化异常，如 IL - 6 启动子低甲基化导致其表达增加，IL - 10 高甲基化抑制其抗炎作用等，这些甲基化异常可作为诊断标志物和潜在治疗靶点。同时，BS 患者存在 lncRNA 和 miRNA 表达失调，如 miR - 155、miR - 146a 等，它们参与调节免疫反应和炎症过程，血浆中特定 miRNA 谱可作为 BS 的生物标志物和潜在治疗工具。

2.5.2.2 系统性红斑狼疮（SLE）：SLE 是一种系统性自身免疫性疾病，患者存在广泛的自身抗体产生和多器官受累。SLE 患者的表观基因组存在整体低甲基化，导致一些基因过度表达，影响 T 细胞和 B 细胞功能，促进自身免疫反应。例如，DNMT1 表达降低，导致 DNA 甲基化模式丢失。同时，SLE 患者的组蛋白修饰也存在异常，如组蛋白乙酰化水平