综述：超越循环B细胞：系统性硬化症中组织浸润B细胞的特性与作用

这篇综述深入探讨了系统性硬化症（SSc）中组织浸润B细胞的关键作用，聚焦皮肤和肺部两大靶器官。文章系统梳理了B细胞在SSc及类似纤维化疾病（如慢性移植物抗宿主病cGvHD、特发性肺纤维化IPF）中的浸润特征、迁移机制（CXCR4/CXCL12等趋化因子轴）及功能（抗体依赖/非依赖性作用），并分析了靶向CD19/CD20的B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗RTX、CAR-T）对组织B细胞的影响，为理解SSc发病机制和优化治疗策略提供了新视角。

　　

B细胞在系统性硬化症（SSc）病理机制中扮演着核心角色。与循环B细胞相比，组织浸润B细胞可能对靶器官损伤产生更直接的病理影响。这篇综述通过整合人类研究和动物模型数据，揭示了B细胞在SSc主要受累器官——皮肤和肺中的分布特征、表型异质性和功能多样性。

在健康状态下，皮肤和肺部存在少量B细胞和浆细胞群体。单细胞转录组分析显示，健康皮肤含有浆细胞、B细胞和CXCR4⁺ B细胞亚群，而健康肺组织中B系细胞占比约1-2%，包括CD20⁺ B细胞和IGLL5⁺浆细胞群体。值得注意的是，肺组织中存在独特的记忆B细胞（BRM）群体，这些细胞高表达CCR6和CXCR3，可能在局部免疫监视中发挥作用。

在SSc病理状态下，皮肤B细胞浸润呈现显著异质性。早期SSc患者皮肤中CD20⁺细胞浸润更明显，且与疾病活动性相关。单细胞分析发现，约26%患者呈现高浆细胞特征，15%呈现高B细胞特征。肺部病变中可见CD19⁺CD21^lo/neg细胞和CD138⁺浆细胞浸润，部分形成滤泡样结构。与SSc类似，特发性肺纤维化（IPF）患者肺组织也显示B细胞聚集和浆细胞特征增强，这些变化与疾病严重程度相关。

B细胞向组织的迁移涉及复杂机制。CXCL12/CXCR4轴在皮肤B细胞趋化中起关键作用，而肺组织BRM细胞的驻留依赖CCR6/CXCL20和CXCR3/CXCL9-11相互作用。BAFF（B细胞活化因子）不仅能促进B细胞存活，还可增强记忆B细胞对CXCL13的反应性。在慢性炎症刺激下，这些细胞可能形成三级淋巴结构（TLS），虽然SSc中成熟TLS较少见，但CXCL13⁺ T细胞与B细胞的共定位现象提示局部免疫微环境的形成。

组织浸润B细胞通过多种机制参与SSc病理过程。抗体依赖性作用包括：功能性自身抗体（如抗PDGFR、抗AT1R/ETAR）直接激活靶细胞；抗核抗体通过免疫复合物激活补体系统；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等。抗体非依赖性作用则表现为：TLR激活的B细胞分泌TGF-β、IL-6等促纤维化因子；通过细胞接触激活成纤维细胞；与巨噬细胞、Tfh细胞等免疫细胞相互作用形成促炎微环境。

靶向B细胞的治疗策略对组织浸润细胞影响不一。抗CD20单抗（如利妥昔单抗）可部分减少皮肤CD20⁺细胞，但对CD138⁺浆细胞效果有限。抗CD19治疗（如Inebilizumab）能降低皮肤浆细胞特征，而CD19 CAR-T细胞在SSc患者中显示出更好的B细胞耗竭效果。蛋白酶体抑制剂硼替佐米可减少肺组织CD138⁺细胞，改善纤维化症状。这些发现提示，针对不同B细胞亚群的联合治疗可能是未来方向。

在类似疾病中，慢性移植物抗宿主病（cGvHD）皮肤可见CD19⁺细胞增加，肺组织有B220⁺细胞聚集和Ig沉积。局限型硬皮病（硬斑病）皮肤显示CD20⁺细胞浸润和MZB1⁺浆细胞聚集，与SSc炎症亚型相似。

理解组织浸润B细胞的特性与功能，对开发更精准的SSc治疗策略具有重要意义。未来研究需要更深入探索组织驻留B细胞的异质性、维持机制及其与局部微环境的相互作用，为靶向治疗提供新思路。