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这篇综述聚焦类风湿关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD），系统分析了尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）两种抗纤维化药物的疗效、安全性及耐受性。研究发现药物能稳定 % pFVC，但对 % pDLCO 证据不足，近四分之一患者因不良反应停药。
引言
间质性肺疾病（ILD）是类风湿关节炎（RA）常见且严重的关节外表现，显著增加患者的发病率和死亡率。在影响 RA 患者的 ILD 亚型中，通常间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）最为常见。UIP 型的 RA-ILD 与特发性肺纤维化（IPF）相似，都有进展为进行性肺纤维化（PPF）的风险，且短期死亡率较高。部分 NSIP 型 ILD 的 RA 患者病情进展时也可能发展为纤维化模式。
ILD 使 RA 患者死亡率显著上升，其调整后的死亡风险比无 ILD 的 RA 患者高 3 - 10 倍，是 RA 相关死亡的主要原因，且这类患者肌肉减少症患病率更高，加重了疾病负担。
目前，RA-ILD 尤其是纤维化表型的治疗面临挑战，因其病情进展、治疗选择有限且影响患者的发病率和死亡率。尼达尼布和吡非尼酮等抗纤维化疗法在 IPF 治疗中研究广泛，如今也成为 RA-ILD 有前景的治疗选择。
尼达尼布已获卫生监管机构批准用于治疗进行性纤维化间质性肺疾病（PF-ILD） 。在 INBUILD 研究中，尼达尼布有效减缓了用力肺活量（FVC）的下降。对该研究中 89 例 RA-ILD 患者的进一步分析表明，其疗效与其他 PF-ILD 类别相似。
吡非尼酮在 TRAIL1 试验中被评估用于 RA-ILD 治疗，虽未达到主要终点，但与安慰剂相比，能显著减缓 % pFVC 下降，且在 UIP 模式患者中疗效更明显。因此，2023 年美国风湿病学会（ACR）和美国胸科医师学会（CHEST）指南有条件推荐吡非尼酮用于一线治疗后病情仍进展的 RA-ILD 患者。
除了这两项随机双盲安慰剂对照试验，还有大量真实世界证据（包括观察性研究、病例系列和病例报告）探索了抗纤维化疗法在 RA-ILD 中的应用，为其在临床实践中的疗效和安全性提供了补充数据。本研究通过荟萃分析，综合现有证据，以明确这两种药物在 RA-ILD 治疗中的作用。
研究设计
本系统评价依据系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）和流行病学观察性研究的荟萃分析（MOOSE）指南进行并报告。
通过系统文献回顾（SLR）收集截至 2024 年 11 月评估尼达尼布或吡非尼酮对 RA-ILD 影响的相关研究。研究问题采用 PICO 框架制定。
系统文献回顾
研究选择过程共涉及 142 篇参考文献，去重后 114 篇进行标题和摘要筛选，其中 13 篇进入全文审查，最终 6 项研究被纳入。7 项排除研究中，3 项为病例报告，2 项是针对不同结缔组织病相关 ILD 患者的观察性研究 。
结果
6 项研究（2 项随机对照试验和 4 项观察性研究）共纳入 270 例 RA-ILD 患者，其中 148 例接受尼达尼布治疗，122 例接受吡非尼酮治疗，近 70% 患者为 UIP 模式。
汇总分析显示，FVC 平均每年下降?68.97 mL（95% CI：?104.85 至?32.49；p < 0.001） ，平均差异为 1.15%（p = 0.33；排除有影响的研究后为?0.28，p = 0.54）。两种药物对 % pDLCO 的影响评估较少，平均差异为?1.76%（p = 0.36；排除有影响的研究后效应量为?3.78，p < 0.001）。尼达尼布和吡非尼酮对肺功能测试的影响相当。
患者死亡率在 15% - 35% 之间，呼吸特异性死亡率为 44% - 100%，肺移植率为 4 - 5%。
抗纤维化治疗的不良事件（AE）总发生率为 73%（95% CI：0.38 - 0.97；p < 0.001） ，最常见的是胃肠道症状和肝毒性。近 24% 的患者因 AE 停药（95% CI：0.16 - 0.40；p < 0.001）。
讨论
鉴于 RA 中 ILD 的高死亡率和发病率，理想的治疗方法需同时控制炎症活动和纤维化，尤其是 PPF 患者。抗纤维化疗法，特别是尼达尼布和吡非尼酮，针对 RA-ILD 的关键致病机制。但本研究也存在局限性，如纳入研究数量有限、部分研究设计存在差异等，未来还需更多高质量研究进一步明确抗纤维化药物在 RA-ILD 治疗中的作用。
其他声明
本研究获得机构伦理委员会（Bellvitge 大学医院 - IDIBELL 临床研究伦理委员会）批准，遵循赫尔辛基宣言和国际协调会议的原则。本研究无资金支持，也不属于企业赞助的研究项目。作者声明无利益冲突。
