双功能化碳纳米结构负载替莫唑胺的放射增敏特性及其在胶质母细胞瘤治疗中的应用研究

为解决胶质母细胞瘤(GBM)治疗中药物递送效率低、血脑肿瘤屏障(BBTB)穿透性差及放射治疗敏感性不足等问题，研究人员开展了基于多壁碳纳米管(MWCNTs)及其与石墨烯杂化材料(MWCNTs-G)的双功能化(聚乙二醇PEG6000和叶酸FA)纳米载药系统研究。通过共价修饰和替莫唑胺(TMZ)负载，成功制备了具有高载药量(11%-18%)、可控释放(72小时内完全释放)及显著放射增敏效应的纳米制剂。体外实验证实，该体系能有效穿透BBTB靶向肿瘤细胞，其中杂化载体MWCNTs-G-PEG6000-FA-TMZ展现出更强的细胞毒性(48小时存活率27% vs MWCNTs载体的34%)和放射增敏效果(联合放疗后存活率降至25%)。该研究为开发新型脑肿瘤靶向联合治疗方案提供了重要依据。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者五年生存率不足5%，现有治疗面临三大瓶颈：血脑肿瘤屏障(BBTB)阻碍药物递送、替莫唑胺(TMZ)半衰期短(1.8小时)且易在生理pH下降解、肿瘤细胞对放疗存在耐受性。传统化疗联合放疗方案虽能短暂抑制肿瘤生长，但药物无法在病灶有效蓄积，导致复发率高达90%。如何构建能穿透BBTB、延长药物循环时间并增强放射敏感性的纳米递送系统，成为神经肿瘤学领域的重大挑战。

针对这一难题，国内某研究机构在《Beilstein Journal of Nanotechnology》发表创新性研究，通过共价双功能化策略将PEG6000和FA修饰于多壁碳纳米管(MWCNTs)及其石墨烯杂化材料(MWCNTs-G)，成功开发出新型TMZ纳米载体。研究采用紫外-可见光谱(UV-vis)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、拉曼光谱和热重分析(TGA)等技术表征材料特性，通过动态光散射(DLS)测定粒径和zeta电位，并利用U87MG胶质瘤细胞系评估体外细胞毒性和放射增敏效应。

生物药剂学表征显示：双功能化载体MWCNTs-G-PEG6000-FA具有最优性能，其TMZ载药量达12.67%，平均粒径415 nm，表面电位-35.89 mV，符合BBTB穿透要求。体外释放实验呈现双相特征：初始2小时突释18%，48小时完全释放。辐照后载体粒径缩小至347 nm，表面电位升至-16.50 mV，释放速率加快，这归因于γ射线引发的结构重组。

理化性质分析证实：共价PEG化通过酯键形成(C=O 1730 cm^-1)，FA修饰产生特征酰胺带(1604 cm^-1)，而拉曼光谱D/G峰强度比(0.79)表明功能化成功。X射线衍射(XRPD)显示辐照后MWCNTs-COOH在26°和43°衍射峰增强，提示结晶度提升但基本结构保持稳定。

细胞毒性研究揭示：空白双功能化载体即具浓度依赖性毒性，MWCNTs-G-PEG6000-FA在100 μg/mL浓度下使细胞存活率降至51%，显著低于MWCNTs载体(70%)。载药后毒性进一步增强，MWCNTs-G-PEG6000-FA-TMZ在同等浓度下存活率仅27%。联合放疗后，该体系展现出最强放射增敏效果，细胞存活率进一步降至25%，乳酸脱氢酶(LDH)释放量达569 U/L，机制可能与辐照诱导的载体尺寸缩小、表面电荷转变及微环境改变促进细胞摄取有关。

该研究创新性地证实：碳基纳米材料本身具有放射增敏特性，其中杂化载体MWCNTs-G因平面结构增加膜接触面积，比纯MWCNTs更具优势。通过共价双功能化构建的纳米递送系统，不仅实现TMZ的靶向控释，更通过材料-辐射协同效应突破传统化疗局限。这一发现为开发"载体-药物-放疗"三位一体的GBM治疗方案奠定基础，尤其对MGMT启动子甲基化型肿瘤具有重要临床价值。未来研究需进一步验证该体系在动物模型中的靶向效率和安全性，并探索其与免疫治疗的协同潜力。