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本文聚焦纳米载体（NCs）与巨噬细胞的相互作用，探讨巨噬细胞生理功能、NCs 在药物递送中的挑战及应对策略，阐述其在肝、肺疾病和神经创伤疾病治疗中的应用，为纳米医学发展提供参考。
1. 引言
在纳米医学领域，纳米载体（NCs）用于精准药物递送意义重大，它能解决诸多药理学难题，如提升药物溶解度、确保药物精准分布并助力跨越生物屏障。纳米颗粒（NPs）材料多样，包括脂质、聚合物、蛋白质等，NCs 还可进行表面功能化修饰，增强稳定性、促进跨膜运输。然而，NCs 从研究走向临床应用面临重重阻碍，其中与单核吞噬细胞系统（MPS）的相互作用最为关键。巨噬细胞作为 MPS 的重要组成部分，在多种疾病的发病机制中扮演重要角色，可作为治疗靶点。巨噬细胞具有多种功能表型，如经典激活的（M1 样行为）和替代激活的（M2 样行为）巨噬细胞，其与 NCs 的相互作用既会阻碍治疗药物到达靶组织，也为新型治疗策略提供了思路。
2. 巨噬细胞的生理功能
2.1. 巨噬细胞的起源和功能
巨噬细胞源于卵黄囊、小鼠的胎儿肝脏或由循环单核细胞分化而来。它是组织防御的首道防线，通过吞噬作用识别并吞噬病原体和细胞碎片，借助模式识别受体（PRRs）检测病原体相关分子模式（PAMPs），并在溶酶体中利用水解酶和活性氧（ROS）进行降解。此外，巨噬细胞还能通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递抗原片段，激活适应性免疫反应。
2.2. 巨噬细胞极化
巨噬细胞在组织修复和体内平衡中发挥作用，通过呈现不同功能状态来调节炎症及其消退，主要分为经典激活（M1）和替代激活（M2）状态。这两种状态处于一个动态光谱中，受微环境信号影响存在多种中间状态，且功能和标记存在重叠，体现了巨噬细胞的可塑性和适应性。M2 表型的巨噬细胞还可进一步细分为 M2a、M2b、M2c 和 M2d 四个亚群，各亚群在组织修复、免疫调节或肿瘤进展等方面发挥不同作用。
2.3. 巨噬细胞激活：疾病与愈合中的关键机制
M1 巨噬细胞由脂多糖（LPS）和干扰素 γ（IFN-γ）等促炎刺激诱导，引发强烈的促炎反应，释放肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6 和 IL-1β 等细胞因子，对病原体清除和启动免疫防御机制至关重要，但持续的炎症会导致组织损伤和慢性炎症，如类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）。其激活主要由核因子 -κB（NF-κB）介导，通过 Toll 样受体 4（TLR4）与微生物配体结合触发，进而激活 Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号级联反应。
M2 巨噬细胞由 IL-4 和 IL-13 等抗炎刺激激活，主要参与炎症消退和组织修复，分泌 IL-10、转化生长因子 β（TGF-β）等抗炎细胞因子，以及血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF），促进细胞外基质（ECM）沉积和血管生成，在纤维化和伤口愈合中发挥关键作用。M2 激活状态由 STAT6 途径通过 IL-4Rα1 受体介导，激活过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ（PPARγ），抑制 NF-κB 和激活蛋白 1（AP-1），从而抑制 M1 反应。M2 巨噬细胞可进一步分为四个亚型，各亚型功能不同，如 M2d 巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）在肿瘤进展中发挥促血管生成作用。
基于上述机制，巨噬细胞功能失调与多种临床病症相关。例如，TAMs 常表现为 M2 样表型，促进肿瘤血管生成并抑制抗肿瘤免疫反应。将这些巨噬细胞重编程为 M1 表型有望改善抗肿瘤免疫并增强癌症免疫治疗效果。此外，黄连素和槲皮素等天然化合物可通过抑制 M1 途径或促进 M2 活性来调节巨噬细胞极化，显示出针对巨噬细胞状态治疗炎症和退行性疾病的潜力。
3. NC 积累在巨噬细胞：药物递送的挑战
为发挥治疗作用，NCs 需有效到达并在靶组织中积累，但众多生物屏障限制了这一过程，这些屏障因给药途径、患者疾病类型和阶段而异。
3.1. 全身给药和生物屏障挑战
全身给药是 NC 治疗的主要给药途径，但面临诸多挑战。进入血液后，NCs 会受到流体剪切应力、血流、调理作用、排泄以及与 MPS 相互作用等多种因素影响，炎症组织中高度激活的巨噬细胞会进一步加剧这一复杂情况。巨噬细胞的两种表型均会显著影响 NP 内化，加速 NCs 清除。此外，纳米材料的物理化学性质也会影响 NCs 保护药物、促进渗出和到达靶组织的能力。例如，流体作用力可能剥离 NCs 表面涂层，影响其黏附血管壁的能力；较大尺寸（大于 200nm）和特定形状（如椭圆体、盘状体和高纵横比的纳米棒）的颗粒更易靠近血管壁并被内皮细胞内化。全身给药后，NCs 倾向于在肝脏组织积累，肝脏丰富的血液供应以及肝窦毛细血管壁上的库普弗细胞（KCs）和单核吞噬细胞会摄取 NCs，KCs 通过清道夫受体（SRs）识别并清除 NCs 等外来物质。
3.2. 单核吞噬细胞系统的作用
MPS 由吞噬细胞（主要是单核细胞和巨噬细胞）组成，可在注射后迅速隔离 NCs。这一清除过程始于血液中的调理作用，调理素识别吸附在循环 NPs 表面的血浆蛋白（血清白蛋白、载脂蛋白、补体成分和免疫球蛋白），形成 “蛋白质冠”（PC），作为清除信号促使巨噬细胞识别并吞噬 NCs。NCs 的大小、表面电荷、疏水性、表面化学性质以及接触的生物流体等因素都会影响 PC 形成和 NCs 清除。例如，大于 200nm 的 NPs 倾向于在肝脏和脾脏积累，小于 10nm 的则易被肾脏快速清除；阳离子 NCs 虽易穿透细胞，但会被巨噬细胞通过 SR 介导的途径快速清除，而中性或略带负电荷的 NCs 在循环中半衰期较长，但穿越生物膜存在困难。
4. 增强 NC 药物递送的策略：调节巨噬细胞摄取和实现内体逃逸
为提高 NCs 药物递送系统的疗效，需减少巨噬细胞摄取并延长 NCs 循环时间，可通过改变给药途径、对 NCs 进行物理化学修饰或采用免疫逃避技术直接作用于巨噬细胞来实现。
4.1. 替代给药途径
全身给药虽常见，但替代给药方法可减少巨噬细胞的不必要清除。例如，鼻内给药可绕过血脑屏障（BBB）靶向中枢神经系统，如装载 D6 - 胆固醇的脂质体经鼻 - 脑给药可在健康小鼠和亨廷顿病小鼠模型的大脑中积累 D6 - 胆固醇；吸入给药可靶向肺部，皮下注射可到达淋巴结，口服给药可用于治疗胃肠道疾病。
4.2. 巨噬细胞耗竭和调节
调节巨噬细胞活性可减少其对 NCs 的摄取。例如，KCs 在多种肝脏疾病中维持炎症状态，氯膦酸盐可干扰 KCs 细胞代谢，诱导其凋亡；氯喹可抑制巨噬细胞特异性内吞作用，或通过预处理给予其他无毒 NPs 饱和摄取来抑制 KCs。然而，这些策略可能会抑制 KCs 的基本生理功能，导致机体对感染的易感性增加、产生毒性以及引发其他肝脏疾病。
4.3. 表面掩蔽和 “隐形” 效应
在亚细胞水平，用亲水性聚合物（如 PEG）掩蔽 NCs 表面可防止肝脏巨噬细胞与 NCs 相互作用。PEGylation 因具有 “隐形” 效应而被广泛应用，通过空间排斥阻碍蛋白质吸附在疏水聚合物表面，但长期使用 PEGylated NCs 治疗慢性疾病可能会引发副作用，如激活补体系统。此外，将 NPs 标记为 “自身” 或进行仿生修饰，如用红细胞或中性粒细胞膜包被 NCs，或用肽修饰 NCs，可避免巨噬细胞吞噬。
4.4. 内体逃逸
到达靶位点后，NCs 需释放其负载的药物才能发挥最终作用。内吞作用使大多数药物和核酸被困在内体中并随后降解，因此有效递送要求在溶酶体成熟前实现内体逃逸。NCs 可通过调整结构和物理化学性质来控制内体逃逸，例如具有 “质子海绵” 能力的 NCs，能在酸性条件下吸附和缓冲质子，在内涵体酸性 pH 范围（pH 5 - 6）具有高缓冲能力。脂质纳米颗粒（LNPs）含有阳离子和可电离材料，可实现细胞内触发的递送机制，常用于将核酸携带到细胞中，其内涵体逃逸受可电离脂质与 mRNA 核苷酸的摩尔比影响，从而保护核酸并促进体内有效递送。
5. 利用 NCs 的创新治疗策略
近年来，NC 技术的进步凸显了其在靶向巨噬细胞治疗方面的巨大潜力。巨噬细胞具有逃避免疫监视、吞噬作用和向炎症或患病组织归巢的能力，且细胞体积较大，便于装载多种药物，在急性和慢性炎症阶段均存在，使其在多种病理条件下具有广泛的治疗适用性。
5.1. 靶向巨噬细胞的药物递送
NCs 为向巨噬细胞递送治疗药物提供了创新方法，可靶向特定亚群，如肿瘤微环境中的 M2 样巨噬细胞。例如，甘露糖和透明质酸等糖类可与巨噬细胞特异性受体结合，甘露糖修饰的 NCs 利用极化 M2 细胞上甘露糖受体（CD206）的过表达，增强巨噬细胞摄取；透明质酸包被的 NCs 靶向巨噬细胞上的 CD44 受体，在炎症性疾病模型中改善药物递送。巨噬细胞还可作为 “特洛伊木马” 样载体，将载药 NPs 输送到受损或患病部位，如负载缺氧激活前药 NPs 的巨噬细胞可显著增强药物在实体瘤缺氧区域的积累。此外，抗体功能化的 NCs 可实现选择性药物递送，如抗 CD163 抗体偶联的 NCs 可特异性靶向 M2 巨噬细胞，调节 TAMs，抑制肿瘤生长和转移，但临床转化时需注意安全性和无菌性。
5.2. 利用巨噬细胞可塑性进行免疫调节
调节巨噬细胞极化在多种疾病治疗中展现出显著潜力。在癌症治疗中，将 M2 巨噬细胞重编程为 M1 可增强抗肿瘤免疫；在慢性炎症性疾病中，将 M1 转变为 M2 有助于炎症消退和组织修复。这一调节可通过小分子、细胞因子或纳米技术靶向关键信号通路实现。
在癌症治疗方面，诱导或维持 M1 极化已被证明可增强抗肿瘤免疫。例如，嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR - Ms）可持续维持 M1 表型，分泌促炎细胞因子，重编程周围的 M2 巨噬细胞为 M1 样细胞，不仅能消除肿瘤细胞，还可增强抗肿瘤 T 细胞的激活；在 HER2 阳性卵巢癌和肺转移模型中，预极化 CAR - Ms 为 M1 表型可显著增强其体内外抗肿瘤疗效。此外，“尾翻转” 纳米脂质体可选择性靶向 M2 TAMs，抑制 M2 极化，在乳腺癌模型中有效减少肿瘤生长。
在恢复炎症性疾病方面，极化巨噬细胞为 M2 表型在治疗炎症性肠病（IBD）和类风湿关节炎（RA）等疾病中具有前景。在 IBD 中，CaCO3矿化脂质体（CLF）负载铁死亡抑制剂 Fer - 1，可促进 M2 极化并保护巨噬细胞免受铁死亡，减轻氧化应激，恢复肠道稳态；在 RA 中，叶酸修饰的银纳米颗粒（FA - AgNPs）可靶向 M1 巨噬细胞，诱导 M1 凋亡并促进其向 M2 极化，减轻关节肿胀，改善软骨完整性。但稳定巨噬细胞极化以实现持久治疗效果仍面临挑战，RNA - 基于疗法为解决这一问题提供了希望。
5.3. RNA - 基于疗法在巨噬细胞极化中的应用
开发针对巨噬细胞极化的 RNA - 基于疗法面临诸多挑战，如确保特异性调节且避免不良副作用，但微小 RNA（miRNA）、小干扰 RNA（siRNA）和信使 RNA（mRNA）等治疗分子在调节巨噬细胞行为方面展现出潜力。
miRNA 可通过与靶 mRNA 的 3′ - UTR 结合，抑制其翻译，从而调节基因表达，促进特定巨噬细胞表型。例如，miR - 155 促进 M1 表型，miR - 146a 增强内毒素耐受性，miR - 221 - 3p 促使 M2 巨噬细胞向 M1 表型转变，miR - 1246 促进 M2 极化。创新的 miRNA 递送系统进一步推动了其治疗应用，如具有双氧化还原 /pH 响应特性的混合纳米载体可在酸性肿瘤微环境中特异性释放 miR - 155，促进 TAMs 向 M1 样极化，抑制肿瘤生长。
siRNA 可诱导特定 mRNA 降解，有效沉默其表达，在减轻炎症和促进肿瘤杀伤性巨噬细胞极化方面具有前景。在炎症性疾病（如 IBD）中，靶向促炎细胞因子的 siRNA 可有效减轻炎症；在癌症治疗中，siRNA 可将 M2 样 TAMs 重编程为 M1 样巨噬细胞，增强抗肿瘤免疫。为提高靶向特异性，设计了具有 pH 可脱落 PEG 冠的胶束纳米药物，可选择性作用于酸性肿瘤微环境中的 M2 TAMs，抑制肿瘤生长和转移。
mRNA - 基于疗法可在巨噬细胞内表达治疗性蛋白质，调节其极化。例如，负载 IL - 10 mRNA 的 LNPs 可促进 M2 极化，减轻 RA 模型中的炎症和组织损伤；聚乙二胺 NPs 接枝甘露糖配体可将编码 M2 巨噬细胞标志性蛋白 CD163 的基因递送至巨噬细胞，使其从 M1 转变为 M2，增强抗炎细胞因子释放。转录因子也是 mRNA - 基于疗法的有前景靶点，如递送编码 PPARγ 的 mRNA 可促进 M2 极化，支持组织再生和减少慢性炎症。但 RNA - 基于疗法转化为临床实践仍需克服分子稳定性、靶向递送和免疫激活等关键挑战，持续的研究正在推进 RNA 递送系统的发展。
6. 纳米载体在肝脏和肺部疾病中的应用
NCs 在治疗肝脏和肺部疾病方面具有重要价值，能够增强药物递送、提高生物利用度并靶向特定细胞。
6.1. 靶向肝脏疾病
肝脏在代谢过程中发挥关键作用，是 NC - 基于疗法的理想靶点。肝脏疾病如肝炎、肝硬化、肝细胞癌（HCC）和自身免疫性肝炎（AIH）等是全球重大健康问题。
在肝炎治疗中，PEGylated 脂质体负载抗病毒药物（如替诺福韦）可显著降低肝细胞培养中的病毒载量，临床研究显示其能改善治疗效果并减少全身副作用。此外，用甘露糖或半乳糖包被的 NPs 靶向 KCs，可增强免疫调节剂的递送，有助于控制炎症和减轻肝损伤。
肝脏纤维化是由于细胞外基质（ECM）蛋白过度产生导致的，多种因素可引发，巨噬细胞在这一过程中起重要作用。针对巨噬细胞的治疗策略包括使用负载缬沙坦的脂质体减少纤维化细胞因子水平，用负载地塞米松（Dex）的脂质体使巨噬细胞向抗炎表型极化，以及使用聚合物 NCs 调节胶原蛋白产生等。此外，纳米材料如超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）和基于壳聚糖的 NPs，通过工程化修饰特定配体，可增强治疗肝脏纤维化和 HCC 的特异性。基因治疗方面，NPs 可递送针对纤维化关键信号通路的 siRNA 或 miRNA，如葡聚糖包裹 S1PR2 - siRNA 的 NCs 可减轻肝炎症和纤维化。
HCC 是原发性肝癌的常见类型，预后较差。纳米技术的发展为 HCC 治疗带来新途径，如金 NPs 功能化抗 GPC3 抗体用于光热疗法，可选择性杀死癌细胞，减少肿瘤大小；NCs 还可递送免疫调节剂（如抗 PD - L1 抗体）增强抗肿瘤免疫。
AIH 是一种慢性炎症性肝脏疾病，传统免疫抑制治疗存在副作用。创新方法如将 Dex 与可生物降解的 Avidin - Nucleic - Acid - Nano - Assemblies（ANANAS）结合，可增强治疗药物向肝脏的靶向性，减少全身副作用，提高治疗效果。
6.2. 靶向肺部疾病
肺部免疫系统在抵御病原体入侵中起重要作用，肺泡巨噬细胞（AMs）和间质巨噬细胞（IMs）参与多种肺部疾病的发生。
在阻塞性肺部疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，COPD）中，NCs 可克服传统治疗药物穿透性低的问题。在哮喘治疗中，金 NP（AuNP）负载的巨噬细胞作为靶向递送系统在小鼠哮喘模型中显示出巨噬细胞与 NP 的显著相互作用，为哮喘治疗提供新策略；在 COPD 治疗中，吸入用脂质 - 聚合物杂化纳米颗粒（LPHNPs）负载罗氟司特，可靶向 AMs，减少全身副作用，提高治疗效果。
间质肺部疾病（如特发性肺纤维化，IPF）的特征是肺部间质组织炎症和瘢痕形成。治疗 IPF 的策略包括开发可雾化微凝胶（aeroμGel），其包含 Nintedanib - PLGA
