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为探究含 3 - 酰基呋喃 - 2 (5H)- 酮核心的杂环体系在不同肼作用下的再环化反应，研究人员开展 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2 - 酮与含氮亲核试剂相互作用的研究，开发出制备含 3 - 羟基 - 4 - 吡喃酮单元吡唑啉酮的方法，意义重大。
在有机化学的奇妙世界里，各类化学反应如同神秘的魔法，不断创造出新颖的化合物，为众多领域带来新的可能。其中，取代呋喃 - 2 (5
H)- 酮（丁烯内酯）作为合成各类具有生物活性杂环化合物的重要前体，一直备受科研人员关注。以往研究发现，丁烯内酯与含氮试剂的反应能生成多种杂环体系，但目前仍存在诸多未被探索的领域。比如，虽然有不少丁烯内酯与取代胺反应的报道，可利用肼衍生物的相关再环化反应却鲜有人研究，尤其是含 3 - 酰基呋喃 - 2 (5
H)- 酮核心的杂环体系在不同肼作用下的再环化反应，几乎是一片空白。而吡唑啉酮和麦芽酚衍生物都具有广泛的生物活性，设计二者的混合产物有望显著改变药理特性。在此背景下，开展相关研究迫在眉睫。
于是，研究人员踏上了探索之旅，他们致力于研究 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2 - 酮与含氮亲核试剂的相互作用。最终，他们取得了令人瞩目的成果，开发出了制备含 3 - 羟基 - 4 - 吡喃酮单元吡唑啉酮的通用方法。这一成果意义非凡，不仅丰富了有机合成的方法学，更为后续药物研发等领域提供了新的化合物结构和思路，相关论文发表在《Beilstein Journal of Organic Chemistry》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过 X 射线衍射技术，精确确定了所制备产物的结构，为研究提供了坚实的结构基础。其次，利用1H、13C NMR 光谱和高分辨率 MS 技术，对产物进行结构表征，从不同角度验证了产物的结构特征，确保研究结果的准确性和可靠性。
结果与讨论
- 与脂肪胺的反应：研究人员以 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2 - 酮（1）为起始化合物，选取 1a 作为模型对象与苄胺（2a）反应。起初，在乙醇中回流 1 小时，未得到缩合或再环化产物，而是得到了稳定的盐 3a，产率高达 95%。进一步研究发现，3a 在 AcOH 中回流 5 小时，得到起始化合物 3a 和未知产物的混合物；延长反应时间至 24 小时，3a 完全转化，得到产物 4a，产率为 58%。经 X 射线分析，4a 是呋喃酮环上带有烯胺片段的 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2,7 (3H)- 二酮，且以 Z - 异构体形式存在，这种构型通过 NH 单元与羰基之间的分子内氢键得以稳定。研究还发现，该反应可在 AcOH 中一锅法合成 4a，产率为 62%。同时，芳酰片段中存在供电子基团会使羰基失活，阻碍反应进行，只能得到稳定的盐；不同脂肪胺可与不含芳环供电子取代基的 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2 - 酮发生反应，而 1a 与苯胺反应会得到复杂的产物混合物，说明芳香胺的亲核性不足。
- 与肼衍生物的反应：研究人员对 1a 与苯肼（6a）的反应进行了多条件测试。在 AcOH 中回流 24 小时，可得到吡唑啉酮 8a，产率为 37%，延长反应时间对产率无影响。尝试多种溶剂后发现，酸性试剂对该再环化反应至关重要。使用苯肼盐酸盐（7a）在 AcOH 中反应，8a 产率提高到 55%。进一步优化反应条件，发现以 EtOH 为溶剂，回流 8 小时时，反应效果最佳，产率可达 75%。利用优化后的条件，成功合成了多种含麦芽酚片段的吡唑啉酮 8。研究还发现，未取代的肼与 1a 反应，在 AcOH 中回流 8 小时，可得到氮原子均未取代的吡唑啉酮 10a，产率为 73%。此外，该再环化反应还可扩展到合成异恶唑酮 11，1c 与盐酸羟胺 12 在回流 EtOH 中反应 8 小时即可得到。所有制备的产物 8、10 和 11 均通过1H、13C NMR 光谱、高分辨率 MS 和 X 射线分析确定结构。
- 反应机理：研究人员提出了反应机理。首先，相应的盐酸盐或醋酸盐可逆地生成游离的氮亲核试剂。然后，胺组分在酸催化下加成到芳酰片段的碳原子上，生成半缩醛胺 A。接着，中间体 B 脱水形成烯胺 4。对于胺 2，反应至此停止；而对于其他底物，会进一步发生再环化，额外的 NH 或 OH 片段进攻内酯部分，生成中间体 C，随后呋喃酮环打开并发生质子转移，最终得到化合物 8、10 和 11。
- 合成应用：研究人员以 8o 为例，展示了吡唑啉酮 8 的合成应用。8o 与新戊酰氯在 MeCN 中回流 3 小时，得到在吡喃酮和吡唑单元氧原子上带有两个酰基片段的产物 13，其结构经 X 射线衍射确证。
研究结论和讨论
本研究深入探究了 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2 - 酮衍生物与各种胺和肼的相互作用。结果表明，根据 N - 亲核试剂的性质不同，会发生两种类型的转化。与脂肪胺反应生成含有外环烯胺单元的 2H- 呋喃并 [3,2-b] 吡喃 - 2,7 (3H)- 二酮；与肼反应则不会停留在烯肼阶段，而是进一步再环化生成吡唑啉酮，与盐酸羟胺反应可制备含麦芽酚片段的异恶唑酮。该研究开发出了制备新型双功能产物的简单方法，这些产物同时含有麦芽酚和吡唑啉酮核心结构，为有机合成领域开辟了新的道路，为后续相关化合物的研究和应用奠定了坚实基础，在药物研发、材料科学等领域具有潜在的应用价值。
