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本文综述了铜催化或促进的恶二唑酮转化研究进展。恶二唑酮可用于构建 C (sp2)–N、C (sp3)–N 等多种化学键。尽管该领域有创新成果，但仍存在恶二唑酮制备步骤多、铜催化不对称 C (sp3)–N 键形成研究不足等问题。
引言
恶二唑酮自被 Beck 团队首次合成后，因其易分解为异氰酸酯的特性，在亲核转化中作为亲电试剂被广泛应用，尤其是在过渡金属催化的酰胺化反应里，常被用作亲电酰胺源，在导向碳 - 氢酰胺化过程中表现出色，可避免繁琐的预官能团化步骤。
铜催化剂因成本低、毒性小、储量丰富等优势，在有机合成领域备受青睐，已成功实现多种传统方法难以完成的官能团化反应。近年来，铜催化体系也逐渐应用于以恶二唑酮为酰胺源的酰胺化反应中。但目前尚无关于铜盐催化恶二唑酮化学转化进展的综述，本文将对此进行详细介绍，并探讨相关反应机理。
1. 通过形成铜氮宾中间体的转化反应
1.1 C(sp3)–H 酰胺化
内酰胺在药物研发中意义重大，其中六元内酰胺（2 - 哌啶酮）因潜在的生物活性受到广泛研究。但现有六元内酰胺合成方法存在局限性，如区域选择性和不对称 C-N 键形成方面有待提升。
2023 年，Chang 团队报道了一种利用铜 (I) 催化剂和手性 BOX 配体，从恶二唑酮合成 δ- 内酰胺的对映选择性 C-N 键形成方法。该方法可将含芳基和杂芳基的恶二唑酮高效转化为相应内酰胺，且产率和对映选择性优异。空间位阻会影响反应活性和对映选择性，同时该方法还能制备含有炔丙基、烯基等结构的内酰胺，以及含季碳中心的内酰胺，但部分产物的对映选择性会因取代基空间位阻相似而降低 。
反应机理方面，恶二唑酮先与手性铜络合物结合，经脱羧形成铜氮宾中间体，随后发生区域选择性氢原子转移，再经自由基回弹实现对映选择性 C-N 键形成，最终释放产物并使手性铜物种再生参与催化循环。
1.2 C(sp2)–H 酰胺化
Cao 团队报道了通过铜催化，利用恶二唑酮和 N - 亚氨基喹啉鎓叶立德合成 1,2,4 - 三唑衍生物的方法。恶二唑酮和 N - 亚氨基喹啉鎓叶立德在该转化中耐受性良好，富电子的恶二唑酮反应活性略高。
其反应机理为，Cu (OAc)2先与 N - 亚氨基喹啉鎓叶立德配位形成五元含铜中间体，接着发生脱羧 N-O 键插入，生成 N - 酰基铜 (III) 氮宾中间体，随后经氮宾插入、质子脱金属化和分子内环化得到目标产物 1,2,4 - 三唑。
1.3 N - 酰基脒的三组分合成
N - 酰基脒存在于多种生物活性化合物中，具有抗病毒、抗菌、抗癌等治疗特性。2019 年，有研究利用铜催化剂，使恶二唑酮与末端炔烃、仲胺通过 N - 酰基氮宾中间体反应制备 N - 酰基脒。
含线性烷基的恶二唑酮可顺利转化为 N - 酰基脒，反应具有良好的官能团耐受性，但含苯基的恶二唑酮在优化条件下无反应活性，更换为位阻较小的碘化铜催化剂且不加膦配体时，可成功得到芳酰基脒。不同取代基的乙炔在反应中的活性有所差异，电子云密度高的乙炔和杂芳基乙炔反应效果较好，而线性末端炔烃无法得到目标产物。
反应机理为，乙炔先与铜预催化剂反应形成铜乙炔化物，再与恶二唑酮结合生成 N - 酰基氮宾乙炔化物中间体，经氮宾插入、异构化、质子脱金属化，最后仲胺亲核加成得到 N - 酰基脒产物。
1.4 恶二唑酮的 N - 芳基化
含 N - 取代基的酰胺广泛存在于聚合物、天然产物和药物中。传统合成 N - 芳基酰胺的方法常使用有害试剂且产生大量副产物。Son 团队报道了利用铜盐，使恶二唑酮和硼酸反应制备 N - 芳基酰胺的方法。
多种取代基的恶二唑酮在反应中耐受性良好，但硼酸的底物范围有限。反应机理为，氯化铜先与硼酸反应形成铜芳基络合物，经脱羧 N-O 键插入生成铜氮宾中间体，再发生氮宾插入形成新的 C (sp2)–N 键，最后经质子脱金属化得到产物，反应中铜可能因形成非活性物种而无法进一步催化循环。
1.5 恶二唑酮的 N - 磷酸化
Son 和 Kuniyil 报道了利用有机膦和铜催化剂实现恶二唑酮的 N - 磷酸化反应。多种含芳基、杂芳基和烷基的恶二唑酮可成功转化为 N - 酰基亚氨基膦烷，且衍生自生物活性分子的恶二唑酮也适用于该反应。
反应起始于活性铜物种的生成，依次形成中间体，经还原消除得到稳定中间体，再结合另一有机膦释放产物并使活性铜物种再生。
1.6 N - 硫代酰胺的合成
Wang 和 Chen 团队报道了一种铜催化，使恶二唑酮与硫醇反应合成 N - 酰基硫代酰胺的方法。仲硫醇和叔硫醇在反应中表现高效，且反应对硫醇和恶二唑酮上的生物活性基团耐受性良好，具有出色的化学选择性。
反应机理为，恶二唑酮脱羧形成铜氮烯中间体，硫醇进攻其亲电氮中心形成中间体，最后经质子分解得到产物，同时使活性铜物种再生完成催化循环。
2. 通过氧化插入 N-O 键和还原消除的酰胺化反应
2.1 乙烯基芳烃的氢酰胺化
含手性中心的胺在药物化学研究中备受关注。Buchwald 团队报道了在铜催化下，利用二苯基硅烷，通过烯烃的不对称马尔科夫尼科夫氢酰胺化反应，以恶二唑酮为酰胺源，对映选择性合成苄胺的方法。
含富电子取代基的恶二唑酮可高效转化为目标产物，且对映选择性优异，贫电子取代基的恶二唑酮反应活性略低，含噻吩的恶二唑酮因硫与铜的配位作用导致反应活性降低，但对映选择性仍较高。多种乙烯基芳烃衍生物可顺利发生反应，但含三氟甲基的乙烯基芳烃对映选择性有所下降，含杂环的乙烯基芳烃反应效率较高。
反应机理为，铜预催化剂和硅烷生成的铜氢物种，对乙烯基芳烃进行对映选择性氢铜化，接着氧化插入恶二唑酮的 N-O 键，经脱羧还原消除，再结合硅烷质子化得到目标产物，同时再生活性铜氢物种。
2.2 炔烃的氢酰胺化
Sato 团队报道了以恶二唑酮为酰胺源，铜催化炔烃的氢酰胺化反应。含线性烷基的恶二唑酮可高效转化为 N - 乙烯基酰胺，反应具有反马尔科夫尼科夫区域选择性，源于炔烃经施瓦茨试剂的区域选择性氢锆化。芳基取代的恶二唑酮耐受性良好，但含溴苯的恶二唑酮反应活性较低。多种官能团化的末端炔烃在反应中耐受性良好，但苯基乙炔在标准条件下会分解。
反应机理为，炔烃氢锆化形成烯基锆络合物，与铜催化剂发生金属转移得到乙烯基铜中间体，再氧化加成到恶二唑酮的 N-O 键，经脱羧还原消除形成铜亚氨酸酯，最后经锆物种再生活性铜物种，在水相后处理中得到目标产物，该反应需要化学计量的锆物种来实现反马尔科夫尼科夫酰胺化。
3. 其他反应
3.1 通过生成铜亚氨酸酯自由基中间体合成伯酰胺
Son 团队开发了一种在温和还原条件下，铜催化恶二唑酮还原合成伯酰胺的方法。反应使用催化量的醋酸铜和邻菲罗啉配体，化学计量的硅烷作为还原剂。芳基和烷基取代的恶二唑酮均可兼容该反应条件，含游离 - OH 基团的恶二唑酮也能顺利反应，且恶二唑酮上的生物相关骨架可成功转化。
反应中，恶二唑酮先与铜催化剂结合形成络合物，硅烷还原该络合物形成铜亚氨酸酯自由基物种，经中间体最终形成伯酰胺，使用 TEMPO 作为自由基捕获剂的实验证实了自由基中间体的存在。
结论
本文全面综述了铜催化或促进的恶二唑酮转化反应，涵盖了多种化学键的形成反应。这些反应常涉及铜氮宾中间体，为合成化学提供了创新方法。然而，目前恶二唑酮的制备步骤较为繁琐，通常需从羧酸或酰氯经两步反应制得。此外，除 Buchwald 和 Chang 团队的研究外，铜催化的不对称 C (sp3)–N 键形成转化研究仍较少。鉴于铜催化恶二唑酮转化反应的多样性和可持续性，未来有望在复杂分子（如含未保护 OH 和 NH 基团的肽、药物分子和天然产物）的后期官能团化修饰方面取得更多突破。
