综述：多组分反应中的甲醛替代物

这篇综述系统探讨了甲醛在多组分反应（MCR）中的替代策略，聚焦于甲醇、二甲基亚砜（DMSO）、二卤甲烷、六亚甲基四胺（HMTA）和乙醛酸衍生物等C1合成子的应用。通过对比甲醛的毒性、副产物控制难题与替代物的反应机制，揭示了后者在提高原子经济性、绿色合成和复杂杂环构建（如喹啉、吡唑、氨基磷酸酯等）中的优势，为药物化学和可持续合成提供了新思路。

　　

多组分反应中的甲醛替代物

引言

有机化学的核心挑战之一是寻找高效、低毒的合成策略。甲醛作为经典的C1合成子，虽在曼尼希（Mannich）、乌吉（Ugi）等MCR中表现优异，但其致癌性和副反应问题促使研究者探索替代方案。本文综述了五大类甲醛替代物的反应机制与应用进展。

甲醇作为甲醛来源

甲醇通过电氧化（TEMPO催化）可原位生成甲醛，成功应用于Ugi反应合成二酰胺化合物。相比传统甲醛溶液，该法避免了过度氧化，且兼容苯甲胺等敏感底物，产率达80%以上。

二甲基亚砜（DMSO）的双重角色

DMSO既是溶剂又是多功能C1合成子：

• 芳香杂环合成：在Povarov反应中，DMSO经K₂S₂O₈活化生成甲基亚砜离子（MMS），与苯胺/苯乙烯组合构建4-芳基喹啉，产率超75%。铜催化下还可区域选择性合成2-芳基喹啉。
• 非芳香杂环构建：通过硫杂氮杂-普林斯环化，DMSO与高烯丙胺、二硫化物在CuBr₂催化下生成氧杂氮杂环己烷，氘代实验证实其甲醛释放特性。

二卤甲烷的精准活化

二氯甲烷在胺-卤代烷-炔（AHA）偶联中，经CuCl催化同时活化C-H和C-X键，高效合成炔丙胺（60-95%产率）。金催化体系甚至能以CH₂Cl₂兼作溶剂和反应物。

六亚甲基四胺（HMTA）的缓释策略

HMTA水解释放甲醛和氨，用于Ugi-氨反应合成酰氨基乙酰胺。甲基胺的引入证明其氨源可替换，拓展了底物范围。

乙醛酸衍生物的进阶应用

• GBB反应：乙醛酸替代甲醛避免副产物2-氨基恶唑啉，专一性合成2-未取代3-氨基咪唑并杂环，产率提升至90%。
• 后环化修饰：Ugi加合物中乙醛酸的酯基通过伪狄克曼缩合、自由基环化等串联反应，构建螺环吲哚啉哌啶酮等复杂骨架，其抗癌活性分子对肝癌细胞显示抑制效应。

结论

甲醛替代物通过独特反应路径（如MMS亲电加成、乙醛酸酯基活化）实现了传统甲醛无法完成的转化，同时降低毒性和副产物。未来研究可探索更多MCR类型与替代物的组合，推动绿色药物合成的发展。